הפריה חוץ גופית: כך נמנע כישלון חוזר

ההגדרה של כישלון חוזר של טיפולי הפריה חוץ גופית משתנה, לעתים, בין יחידה אחת לשנייה. באופן כללי, ניתן לומר שכשלון להרות לאחר 3-5 מחזורי טיפול של הפריה חוץ גופית, למרות החזרה של לפחות עובר אחד בדרגה טובה - ייחשב ככישלון חוזר.
ניתוח הסיבות לכישלון חוזר צריך לבחון את כל הגורמים האימהיים והעובריים, המשפיעים על הליך ההשתרשות. בכך נעסוק במאמר זה.

מהם הגורמים האימהיים העשויים להשפיע על כישלון חוזר של טיפולי הפרייה חוץ גופית?

1. אנטומיה של הרחם: פגמים מולדים ברחם, כגון: רחם מחיצתי או דו קרני או פגמים נרכשים, העלולים להופיע ברבות השנים. כך, למשל: שרירנים תת ריריים, פוליפים, היווצרות הידבקויות ברחם או הצטברות נוזל בחצוצרה, נוכח חסימתה (הידרוסלפינגס) בעקבות פעולות ניתוחיות כירורגיות או דלקת ברחם - כל אלה עלולים לשבש את הליך ההשתרשות של העובר ברחם. זיהוי מצבים אלה נעשה באמצעות צילום רחם (היסטרוסקופיה, אולטרסאונד, לפרוסקופיה או אולטרסאונד תלת מימדי).

במרבית המצבים האלה, ניתן לטפל באופן ניתוחי - ולשפר את נתוני הרחם, לקראת השתרשות בעתיד.

2. קרישיות יתר: מצב מולד, העלול לגרום להפרעות בזרימת הדם לרירית הרחם - ובכך להפריע להתפתחות תקינה של הרירית ולפגום בהליך ההשתרשות. מצב זה יכול להיות סיבה אפשרית גם להפלות חוזרות. זיהוי ההפרעה וטיפול הולם עם נוגדי קרישה (קלקסן low- molecular weight heparin (LMWH)) עשוי להיטיב עם הליך ההשתרשות ולהסתיים בהריון מוצלח. לנשים עם תסמונת של נוגדנים כנגד פוספוליפידים (APLA) , מתן סטרואידים ואספירין במינון נמוך עשוי להיות מועיל. תוספת של נוגדי קרישה, החל ממועד ההחזרה נמצא יעיל אף הוא.

3. בעיה במערכת החיסון: זהות אנטיגנית (במערכת ה-HLA) בין הבעל והאישה עלולה להוות בעיה הגורמת לכישלון השתרשות והפלות חוזרות. מתן אמיונוגלובולינים תוך ורידי IVIG במועד ההחזרה, ומנה נוספת בעת זיהוי דופק עוברי - עשוי לסייע במצב זה. מאחר שטיפול זה הינו יקר מאוד ומצוי עדיין במחלוקת, יש לשקול את האופציה הזו כאופציה אפשרית - לאחר שלילת כל האפשרויות האחרות.
טיפול נוסף (שנוי במחלוקת) הינו מתן של תמיסה מרוכזת (20%) של שומנים תוך ורידית. תמיסה זו עשויה להקטין את הפעילות של ציטוקינים - גורמים המעורבים בהליך ההשתרשות; וכמו כן להקטין את הפעילות הציטו טוקסית של תאים הקרויים NK (natural killer), העלולה לפגוע בהליך ההשתרשות של העובר.

4. זיהומים: גורמים זיהומיים שקטים באברי הרבייה, מסוג כלמידיה ומיקופלסמה - יכולים להיות אחראיים לדלקת כרונית ברירית הרחם (המצויה בשיעור של כ-30%) ולמקרים של כישלון חוזר בטיפולי הפריה (זיהום כזה עלול לשבש את הליך ההפריה ולמנוע אותו).

5. רירית הרחם: במהלך המחזור ההורמונלי, רירית הרחם עוברת שינויים מורפולוגיים וביולוגיים, המכשירים אותה לקליטת עובר והשתרשותו (בזמן חלון ההשתרשות, המשתרע על פני מספר ימים).

השינויים המורפולוגיים המתחוללים ברירית הרחם ניתנים לזיהוי באמצעות בדיקת אולטרסאונד הנעשית בשלב הפולי קולרי (לפני הביוץ) - לעובי רירית הרחם והמראה המורפולוגי שלה יש קורלציה טובה, לניבוי פוטנציאל ההשתרשות: עובי רירית הרחם המינימלית הרצויה: בין 6-8 מ"מ.

לעיתים, במצבים של רירית דקה במיוחד, לאחר פרוצדורות ניתוחיות, נעשים ניסיונות של מתן אסטרוגן במינונים גבוהים (דרך הפה או דרך הווגינה), מתן אספירין, מתן ויאגרה, מרחיבי דם, ויטמין E; ניסיונות נוספים לשיפור ההשתרשות נעשים במתן HCG, לאחר החזרת עוברים במחזור מוקפאים, מתן חומר הקרוי LIF - ציטוקין הנוטל חלק בהליך ההשתרשות (שנוי במחלוקת לגבי יכולתו לשפר את סיכויי ההשתרשות).
ישנם ניסיונות לשפר את עיבוי רירית הרחם ויכולת ההשתרשות של הרירית, באמצעות שטיפות חוזרות של הרחם עם חומר הקרוי stimulating factor (G-CSF) granulocyte colony - לפני ההחזרה של העוברים.

מספר עבודות מצביעות על האפשרות של גירוי הרחם, באמצעות גרימת פציעה מקומית באמצעות פיפל (קטטר לביצוע ביופסיה מקומית של רירית הרחם): פעולה כזו עשויה, לטענתם, לשפר את סיכויי ההשתרשות. ייתכן כי שחרור מקומי של גורמי גדילה וגורמים המעורבים בהליכים דלקתיים, מסייעים לרירית הרחם בהליך ההשתרשות.

מהם הגורמים העובריים העשויים להשפיע על כישלון חוזר של טיפולי הפרייה חוץ גופית?

1. הגורם הגנטי: פגם גנטי מהווה הסיבה המרכזית לכשל ההשתרשות של העובר - ולהפלה. הן האישה והן הגבר יכולים ליצור גמטות פגומות גנטית, במיוחד אם הם נשאים של טרנסלוקציה כרומוזומלית מאוזנת.

מוזאיקות: ורסיה של כרומוזומים וחסרים של חומר גנטי, אחראים להיווצרותם של עוברים פגומים גנטית, בשיעור גבוה, אצל אותם בני זוג הנושאים אותה. זיהוי הפרעה זו אצל בני הזוג, לאחר ביצוע קריוטיפ או רצף גנטי, מצדיק את הפנייתם לטיפול הפריה עם אבחון גנטי טרום השרשתי של העוברים (לפני החזרתם לרחם). לעומת זאת, אין כיום המלצה לבצע אבחון גנטי טרום השרשתי אצל זוגות הסובלים מכישלון חוזר שהינם בעלי קריוטיפ תקין.

2. Zona pellucid מעטפת הביצית Assisted hatching

נמצא שסיוע לעוברים בנביטה באמצעים מכניים, כימיים או באמצעות לייזר - עשוי לשפר את ההשתרשות, במיוחד בקבוצת הנשים עם פרוגנוזה גרועה, כמו נשים מבוגרות מעל גיל 38 או לאחר כישלון חוזר, או בנוכחות עוברים עם איכות ירודה.

3. תנאי הגידול של העוברים: לעיתים תנאי הצמיחה של העובר במעבדה אינם מספקים סביבה ותנאים ראויים לצמיחה תקינה של העובר, שעשוי להתפתח טוב יותר בסביבה טבעית, כמו בהחזרה ישירה לאחר הפרייתו לחצוצרה (העובר). zygote intra fallopian transfer (ZIFT) - לחצוצרה; או גידול העוברים בנוזל תרבית מיוחד, לשלב בלסטוציסט (יום 5 להתפתחות העובר), או החזרה כפולה, או גידול העוברים בנוזל תרבית רקמה החופף לתנאי הגידול, כמו למשל ברקמה של רירית רחם, שנלקחה מהאישה. מצב זה תורם לעובר גורמי גדילה רצויים - ומרחיק חומרים טוקסיים לעובר.

גידול העוברים לבלסטוציסטים מאפשר סלקציה טובה יותר של עוברים, שהבשילו לשלב של בלסטוציסט - ומאפשר סינכרוניזציה טובה יותר של רירית הרחם, בהתאמה לחלון ההשתרשות של הרירית.

4. הגורם הזכרי: כל המחקרים המדעיים מצביעים על התרומה המכרעת של הזרע בהיווצרות עובר תקין בעל פוטנציאל השתרשות. לפיכך, תא זרע אופטימאלי להפריה צריך להיות עם מבנה גרעין תא הזרע ומערך מיטוכונדריאלי (גופיפי האנרגיה) תקין, כדי למנוע כישלונות חוזרים בטיפולי הפריה חוץ גופית. כיום, קיימות שיטות לזיהוי ואיתור פגמים אלו המשפרות את בחירת הזרע הראוי ביותר להפריה ובכך מעלות את הסיכוי להריון דבר העשוי להקל על בעיות כלכליות, נפשיות ואישיות, שהן מנת חלקם של זוגות רבים החווים כישלונות חוזרים של טיפולי פוריות.

נזקים כאלה ל-DNA של הזרע עלולים להיגרם בהשפעת גורמים סביבתיים ואורח חיים (עישון, זיהום סביבתי, צריכת סמים, השמנת יתר, תרופות, מחלות וזיהומים). פגמים אלו מתאפיינים בחוסר יציבות של שרשראות ה-DNA, וכתוצאה מכך, גורמים ליצירת עוברים פגומים בעלי איכות מורפולוגית ירודה, שיעור הריונות נמוך, שיעור השתרשות נמוך ושיעור הפלות גבוה.

בעקבות כך, התפתחו מספר שיטות לבחירת הזרע לצורך ביצוע הפריה ב-ICSI שבה מבוצעת החדרה סלקטיבית של תא זרע לתוך הביצית. בין השיטות הנמצאות כיום בשימוש:

בחירה לפי מראה: במיקרוסקופ, בחירה כזו אינה אידיאלית ועלולה להחמיץ פגמים הקשורים במבנה ה-DNA של הזרע.

שיטת IMSI: Intracytoplasmic injection of morphologically selected spermatozoa)) - בחירת תאי זרע, לצורך ביצוע ICSI, עם שיעור מופחת משמעותית של פגמים ב-DNA של הזרע, בחירה כזו נעשית בסקירה של מיקרוסקופ המגדיל את תא הזרע פי 6,000.

שיטת PICSI: בחירת זרע, בזכות זיקה לחומר הקרוי Hyaluronan - הזרע מפתח בשלבים הסופיים של הבשלתו יכולת להתקשר לחומר זה. דבר המהווה אינדיקטור לאיכות הזרע והפוטנציאל שלו לייצר הריון בר קיימא.

בחירת עוברים: האפשרות של שימוש ב-Time-lapse imaging - צילום עוקב של העוברים בזמן התפתחותם עשוי לגלות ממצאים שישפרו את יכולת הבחירה של העוברים הראויים ביותר - ויסייע לשפר את התוצאות הטיפוליות, בקרב נשים עם כישלון חוזר.

כמו כן, יתכן שאבחון גנטי טרום השרשתי של בלסטוציסטים (עוברים ביום 5 להתפתחותם, באמצעות שיטתCGH Comparative genomic hybridization; או אף באופן יותר מדויק array CGH (a-CGH) (הרצף הגנטי) - עשוי להיות בעתיד לתועלת לקבוצה זו של נשים, עם כישלון חוזר בטיפולי הפריה.

פרופ' יעקב (ג'קי) אשכנזי הוא מומחה בעל שם בתחום הפריון, פוריות האישה, פוריות הגבר והפריה חוץ גופית.