מאיפה באת? ולאן אתה הולך?

מה מקורם המדויק של תאי הגזע? מתי תא מסוים, בעובר המתפתח, נחלק לשני תאים שכל אחד מהם פונה למסלול התפתחות שונה (למשל, אחד מתפתח לתא שריר, והשני לתא עצב)? כיצד מתפתח גידול סרטני, ואיך ומתי נוצרות גרורות סרטניות? אלה רק אחדות מהשאלות הפתוחות שלצורך מתן מענה עליהן מדענים רבים, במקומות שונים בעולם שואפים, זה שנים, לפתח דרך לעיקוב אחר שושלת היוחסין של כל תא עד לשורשים הגנטיים שלו, הנעוצים עמוק בביצית המופרית. צוות רב-תחומי של מדענים ממכון ויצמן למדע הצליח באחרונה לפתח דרך לביצוע עיקוב גנטי כזה. מדובר בכלי שעשוי לפתוח בעתיד הנראה לעין אופקים חדשים לפני חוקרי מדעי החיים בכל העולם. המערכת החדשה מתוארת במאמר שהמדענים פירסמו באחרונה בכתב-העת המדעי PLoS Computational Biology.

המוסכמה המקובלת היא שכל תאי הגוף מכילים רצף זהה של החומר הגנטי, אבל למעשה, בכל פעם שתא מתחלק, ומשכפל לשם כך את החומר הגנטי שלו, מתחוללות כמה שגיאות העתקה היוצרות מוטציות. בדרך כלל מדובר בפגמים זעירים ברצף הגנטי, שכמעט לא משפיעים על תיפקוד התא. אבל תלמידי המחקר דן פרומקין ואדם וסרשטרום מהמחלקה לכימיה ביולוגית במכון ויצמן למדע העלו את האפשרות שהשינויים הגנטיים הזעירים הללו, החסרים משמעות ביולוגית, מייצגים מידע שעשוי לאפשר מעקב אחר שושלות היוחסין של התאים. בהדרכת פרופ' אהוד שפירא מהמחלקה למתמתטיקה שימושית ומדעי המחשב, ומהמחלקה לכימיה ביולוגית, ויחד עם פרופ' אוריאל פייגה מהמחלקה למתמטיקה שימושית ומדעי המחשב ותלמיד המחקר שי קפלן עלה בידם להציג תוצאות התומכות בסברה הלא שגרתית הזאת.

שושלות יוחסין של תאים חיים עשויות להוות כלים מרכזיים להבנת היבטים רבים של ההתפתחות העוברית - התהליך שבו אורגניזם רב תאי, בעל סוגים רבים ושונים של רקמות ותאים, מתפתח מתא מופרה יחיד.

עד כה, מידת יכולתנו לעקוב אחר שושלת היוחסין של תא חי, למשל תא עור שאנו נוטלים מכף ידנו, הייתה מוגבלת למדי, בשל הקושי להתבונן בזמן אמת במאות מיליארדי התאים הנמצאים מתחת לפני השטח של אורגניזמים חיים. גוף האדם, למשל, מכיל כ-100 טריליון תאים, אשר רובם הגדול נסתר מעין. עד כה, רק סוג אחד של תולעת זעירה ושקופה ,הקרויה C. elegans, ואשר מכילה כאלף תאים בלבד, זכתה לרישום שושלת יוחסין מלאה של כל אחד מאלף התאים המרכיבים אותה. התבוננות בזמן אמת בתאים הנמצאים בתוך יצורים גדולים יותר נחשבה עד לאחרונה למשימה נחוצה ביותר, אך בלתי אפשרית לביצוע.

המדענים התמקדו בחקר איזורים מסוימים במטען הגנטי המכונים "מיקרו לוויינים", שידוע כי מתחוללות בהם מוטציות רבות, יחסית. מיקרו לוויינים אלה הם מקטעי די-אן-אי ש"ביטוי" גנטי מסוים, המורכב מכמה אותיות גנטיות (נוקליאוטידים), חוזר בהם שוב ושוב, פעמים רבות. המוטציות המתחוללות בהם מופיעות כתוספות או קיצורים באורך הקטע. המדענים הצליחו להוכיח, בהסתמך על התיאוריה הנוכחית באשר להיווצרות מוטציות במיקרו לוויינים, כי המוטציות הזעירות האלה מכילות מידע שדי בו כדי לחשב במדויק שושלות יוחסין גדולות מאוד ומורכבות, הדומות לשושלות תאים של אורגניזמים מורכבים כמו עכבר שזה עתה נולד, או עובר אדם בן ארבעה שבועות. כל אחד מהם מכיל כמיליארד תאים שעברו 40 תהליכי חלוקה.

בתאים בריאים קיימים מנגנונים ביוכימיים המתקנים שגיאות גנטיות ומונעים את רוב המוטציות, אבל פגם גנטי נדיר שפוגע במנגנונים הללו, בצמחים ובבעלי-חיים, גורם לצבירת מוטציות בקצב מוגבר, דבר שמאפשר למדענים לחשב שושלות יוחסין באמצעות מדידת מספר מועט יחסית של מיקרו לוויינים. בגנומים של העכבר והאדם ידועים כ-1.5 מיליון מקטעים גנטיים מיקרו לווייניים, אבל המערכת שפיתחו המדענים מסתפקת בהרבה פחות מקטעים לצורך ניתוח המידע הגנטי וחישוב חלקים משמעותיים של שושלות תאים.

המערכת שפיתחו המדענים בנויה ממתקן אוטומטי שדוגם חומר גנטי מתאים, ומשווה אותו לדגימות שנלקחו מתאים אחרים של אותו האורגניזם. על-פי נתוני ההשוואה המערכת מזהה מוטציות מסוימות, ומנתחת את המידע באמצעות אלגוריתם (מתכון פעולה ממוחשב) המזהה את דרגת הקירבה בין התאים ומשרטט את שושלת היוחסין. כלי זה נשאל ממדענים העוסקים בחקר האבולוציה, שמשתמשים באלגוריתמים אלה כדי לשרטט עצי התפתחות של מינים, סוגים, סדרות ומשפחות של צמחים ובעלי-חיים.

כדי לבחון את מהימנות המערכת החדשה, עקבו המדענים אחר תאים שהתחלקו והתרבו בתנאי מעבדה, ותיעדו את תצפיותיהם ברישום שיצר דגם של שושלות תאים. לאחר מכן הפעילו את המערכת שפיתחו מנקודת המוצא של התא האחרון בשרשרת. התוצאה: המערכת, שהסתפקה בהשוואת מוטציות שהתחוללו ב-50 מקטעים מיקרו לווייניים, הצליחה לשחזר בהצלחה מלאה, מתוך עשרות מיליארדי אפשרויות תיאורטיות, את שושלות היוחסין כפי שהתפתחו בפועל. בניסוי הבא מתכוונים המדענים לבחון את יכולתה של המערכת שלהם לעקוב אחר שושלות היוחסין של תאים בעכברים החסרים מנגנונים לתיקון שגיאות שמתחוללות בדי-אן-אי. בינתיים, מדענים אחדים כבר מבקשים להפעיל את המערכת החדשה בניסויים מתקדמים בחקר הסרטן וכן בחקר מחלות של המערכת החיסונית. "יתכן", אומר פרופ' שפירא, "כי בעתיד תוכל השיטה הזאת להוות בסיס לפרויקט עולמי לחישוב שושלות היוחסין של תאי האדם".