תסמונות נירוקוטנאיות

• Neurofibromatosis Type 1, Type 2
• Tuberous Sclerosis
• Sturge-Weber Disease
• Von Hippel Lidau Disease
• Ataxia Telangectasia
• Incontinentia Pigmenti

הבסיס הפתופיזיולוגי של המחלות הוא בהתפתחות של תאים בלתי-נורמליים בשלבים המוקדמים בחיי העובר, למעשה בשמונת השבועות הראשונים להתפתחותו. בחלקן המחלות הן תורשתיות, כדוגמת Ataxia Telangectasia ומחלת Von Hippel Lindau, ובחלקן הן נגרמות על רקע מוטציה גנטית, כדוגמת מחלת Sturge Weber והאחרות עקב מוטציה גנטית או מחלה תורשתית, כגון Neurofibromatosis —Tuberous Sclerosis.
רוב המחלות הנירוקוטנאיות ניתנות לזיהוי כבר בגיל המוקדם על פי סימנים אופייניים, כגון לזיות עוריות או כתמי עור ולעתים פרכוסים. תהליכים גידוליים במערכת העצבים עלולים להתפתח כבר בגיל הצעיר, אך גם בגיל מאוחר יותר בהתבגרות או בבגרות. התהליכים הגידוליים עלולים להתפתח במערכת העצבים המרכזית - המוח וחוט השדרה, או בעצמות.

התסמינים הקליניים העלולים להתפתח במחלות אלו כוללים פרכוסים, חוסר שיווי משקל וסחרחורת, כאבי ראש, ירידה בשמיעה, חולשה כללית, חולשת פנים, דפורמציות שלדיות, שיתוקים, יתר לחץ דם, קשיי למידה, הפרעות קשב וריכוז ובעיות התנהגות, פיגור שכלי.

האבחנה של התסמונות הנירוקוטנאניות עם הלידה מתבססת על הביטויים הקליניים של נגעים עוריים נראים לסוגיהם ובחלק מהמקרים מתפתחים פרכוסים ניאונטליים. הסימנים של חלק ממחלות אלו מתבטאים מאוחר יותר בגיל הילדות.
במקרים של חשד קליני ניתן לבצע בדיקת Wood's Lamp לזיהוי כתמי עור לא סמויים שאין לראותם באור רגיל. בדיקות עזר נוספות בהתאם לחשד הקליני כוללות הדמיה: MRI- CT של המוח או השדרה, צילומי עצמות, בדיקות דם ובדיקות גנטיות, אקו לב ואק"ג., EEG, בדיקות עיניים ושמיעה, סריקה על-קולית (US) של הכליות, הבטן והאגן.

Neurofibromatosis

תחת כותרת זו ישנן שתי צורות: המחלה עוברת בתורשה אוטוסומלית דומיננטית או עקב מוטציה גנטית (עד 50% מהמקרים הם מוטציות גנטיות), המתאפיינת בגידולים של רקמת החיבור העצבית. הגידולים יכולים להיות בלתי אסתטיים בלבד ללא השלכות תפקודיות או לגרום לנכות עקב לחץ על העצבים ורקמות אחרות. המחלה פוגעת בכל מרכיבי התאים של הרכס העצבי העוברי - תאי שוואן, מלנוציטים, פיברובלסטים אנדו-נירונלים. מרכיבים תאיים אלה עוברים תהליך פרוליפרציה חריגה בחלקי גוף שונים, המתבטא בגידולים ובתפקוד חריג של המלנוציטים הגורמים לכתמי העור האופייניים. התהליכים הגידוליים מתבטאים בגידולי עור, כתמי עור, דפורמציות בחלקי לשד שונים, לחץ על שורשי העצבים וחוט השדרה ועוד. במקרים של NF1 קיימת שונות פנוטיפית רבה גם בתוך אותה המשפחה בהשוואה לזהות פנוטיפית בין בני המשפחה השונים במקרים של NF2. הסוגים העיקריים של נירופיברומטוזיס הם:

• NF1 - המוטציה בנירופיברומין על כרומוזום 11.2ף17 שהוא חלבון אנזימטי. שכיחותה היא -1:2500 3000 באוכלוסיה הכללית. האבחנה מתבססת על נוכחותם של לפחות שניים מהקריטריונים הבאים:
• שתיים או יותר נירופיברומות על פני העור או ברקמה התת-עורית או גידולים הפוגעים בכמה עצבים (Plexiform neurofibromas). מספר הנירופיברומות גדל עם הגיל.
• Freckling של המפשעות ובתי השחי
• כתמי Cafe au lait ("קפה עם חלב") שישה או יותר כתמים עד קוטר של 5 מ"מ בתקופה הקודמת להתבגרות ובקוטר של יותר מ-15 מ"מ בתקופה שלאחר ההתבגרות.
• מהידקקות של קורטקס העצמות או בגלל דיספלסיה של עצם הספנואיד
• Lisch Nodules שהן המרטומות של קשתית העין
• גידולי עצב הראייה ((Optic Glioma
• כשיש קרוב מדרגה ראשונה עם אבחנה של NF1 NF2 נגרם עקב מוטציה ב-Merlin שהוא חלבון ציטו-סקלטלי שעל כרומוזום 12ף22. השכיחות -1:50000-120000 . הקריטריונים לאבחנה:
• גידולים דו-צדיים על העצבים הווסטיבולו-קוכליאלריים. המחלה מתאפיינת בחירשות עקב נירומה אקוסטית (Acoustic Neuroma) בסביבות גיל 20. הביטויים הקליניים הם תחושת סחרחורת וחוסר שיווי משקל, חולשת פנים או שיתוק פנים, טינטון וחירשות חולים במחלה זו עלולים לפתח גידולים מוחיים וגידולים בחוט השדרה.
• כשיש קרובי משפחה עם תסמונת זו.
  אין טיפול הגורם להחלמה מהמחלה, אלא טיפול שבעיקרו הוא סימפטומטי. החולים נזקקים למומחים רב-תחומיים לשם מעקב וטיפול סימפטומטי בהתאם לתסמינים הקליניים. אצל כ-10% מהחולים עם נירופיברומטוזיס מתפתחים גידולים ממאירים המצריכים טיפול אונקולוגי.

Tuberous Sclerosis Complex (TSC)

מחלה גנטית רב-מערכתית המתבטאת בגידולים במערכות הגוף השונות - גידולי מוח שפירים, כליות, לב, ריאות ועור. הביטויים הקליניים כוללים פרכוסים, לעתים ניאונטליים, פיגור פסיכו- מוטורי, בעיות התנהגות, כתמי עור ותהליכים עוריים, גידולי כליות וריאות. הקומפלקס נגרם כתוצאה ממוטציה באחד משני גנים, TSC2- TSC1, המקודדים לחלבוני המרטין וטוברין בהתאמה. חלבונים אלו מתפקדים ^Tumor Growth Suppressors, המבצעים הסדרה (רגולציה) לשגשוש ולחלוקה של התאים. כתוצאה מהמוטציה אובדת הבקרה על חלוקת תאים וגדילתם וזה הבסיס להווצרות הגידולים. TSC1 ממוקם על כרומוזום TSC2- 9q34 ממוקם על כרומוזום I6pi3.3. TSC2 מתבטא בצורה קשה יותר של .TSC
הביטויים המאפיינים קומפלקס זה הוא יצירת המרטומות מוחיות כגון: טוברים קורטיקלים והמרטומות עוריות שהן גידולים שפירים בצורת אנגיופיברומות על עור הפנים ונודולים סובאפנדימלים. התהליכים התוך מוחיים מופיעים בשלוש צורות: Giant Cell Astrocytoma, Cortical Tubers -subependymal nodules ומתבטאים קלינית במגוון תסמינים כגון: פרכוסים, פיגור פסיכו-מוטורי, בעיות התנהגות, למידה, עלייה בלחץ התוך גולגולתי ואחרים.

כליות: ל-80%-60% מהמקרים של TSC יש גידולים שפירים, המרטומות בכליות הנקראות אנגיו-מיו- ליפומה, הגורמים לעתים קרובות להמטוריה. גידולים אלה, הגדולים מ-4 ס"מ, עלולים לגרום לדימום מאסיבי לעתים ספונטני ולעתים לאחר חבלה קלה. במקרים של TSC גידולים אלה מרובים ובדרך כלל דו-צדיים, בניגוד לגידולים דומים המופיעים בשכיחות של 1:300 באוכלוסיה הכללית, שהם בודדים ולרוב חד-צדיים. ב-30%-20% מהמקרים של TSC יש ציסטות כלייתיות. ריאות: ציסטות ריאתיות (לימפ אנגיוליו-מיומטוזיס).

לב: רבדומיומה מופיעה בכ-50% מהחולים עם TSC. עם הלידה שכיחות התהליך היא בכ-90% מהיילודים ושכיחותה בבגרות בכ-20% מהחולים. גידולים אלה גדלים במחצית השנייה של ההיריון ועוברים רגרסיה לאחר הלידה. רבים מתהליכים אלה נעלמים לחלוטין או שהגידול נותר קבוע בגודלו בלב הגדל. הם עלולים לגרום לתהליך חסימתי בלב או לאריטמיה - סיבוכים המופיעים במהלך ההיריון או בשנה הראשונה לחיים.

עור: ביטויים עוריים מופיעים בכ-96% מהחולים TSCo. מבין הביטויים העוריים השכיחים:

• אדנומה סבציאום (Facial Angiofibromas) - מורכבים מרקמת חיבור ורקמה וסקולרית
• Subungual Fibromas - גידולים אדומים בהיקף הציפורניים השכיחים אצל בוגרים.
• Ash leaf spots - כתמי עור בהירים החסרים מלנין שלעתים ניתן לראותם בבדיקת ,Wood's Lamp בעיקר אם החולים בהירי עור.
• Shagreen Patch - כתמי "קליפת תפוז" לרוב בגב התחתון או בבסיס הצוואר
• אחרים - קווצות שיער לבנות על הראש או בריסים (פוליוזיס), כתמי קפה בחלב, טפולות עור שונות

עיניים: נגעים ברשתית - Astrocytic Hamartomas היכולים להסתייד. ניתן לראות קולובומות, אנגיופיברומות של העפעפיים ופפילאדמה (Papilledema) כתוצאה מעלייה בלחץ התוך-גולגולתי.

מבחינה קלינית אין סימנים קליניים פתוגנומוניים לתסמונת זו. רבים מהביטויים של מחלה זו יכולים להופיע אצל ילדים בריאים או במקרים של מחלות אחרות. הקריטריוניים המגיוריים לאבחנת המחלה כוללים: facial angiofibromas, periungual fibroma, hypomelanotic macules, shgreen patch, cortical tubers, subependymal nodules, subependymal giant cell astrocytoma, cardiac rhabdomyoma, lymphangiomyomatosis, renal angiomyolipoma. ישנם ביטויים מינוריים בחלקי גוף שונים - שיניים לא סדורות, פוליפ (המרטומה) רקטלי, ציסטות בעצמות, פיברומה בחניכיים, המרטומות בכבד/ טחול, ציסטות מרובות בכליות.
אבחנה ודאית כוללת שני ביטויים עיקריים או עיקרי אחד ושני מינוריים. אבחנה אפשרית כוללת ביטוי עיקרי אחד וביטוי מינורי אחד. אבחנה חשודה כוללת ביטוי עיקרי אחד או שני מינוריים. תהליך האבחנתי יתבסס על:

• אנמנזה מפורטת כולל ההיסטוריה המשפחתית
• בדיקת העור, גם במנורה סגולה, בדיקת הציפורניים, השיניים
• CT מוח עם וללא הזרקת חומר ניגוד/ MRI מוח בחשד לגידולים בקליפת המוח
• US של הכליות לגילוי ציסטות או אנגיומיוליפומות
• אקו-לב לאבחון רבדומיומה
• בדיקת עיניים וקרקעיות העיניים בשאלה של המרטומות רטינליות

Ataxia Telangectasia (ATׁׂׂׂ)

מחלה נירוקוטנאית נדירה בשכיחות של 1,000,000:1 הפוגעת פגיעה רב-מערכתית. הביטויים הקליניים מתפתחים בגיל הילדות. עד להתפתחות המחלה הילדים מתפתחים בצורה טובה מבחינה מוטורית, בדיבור, בהליכה וללא הפרעה במערכת החיסונית. מאפייני המחלה הם:

• אטקסיה צרבלרית פרוגרסיבית
• טלנגאקטזיות על פני העור והלחמיות
• חוס אימונים ורמות נמוכות של IgA, IgG, IgE
• אי יציבות כרומוזומליות
• רגישות-יתר לקרינה מייננת
• שכיחות גבוה לממאירויות בעיקר המטולוגיות
• עלייה ברמת החלבון העוברי

מבין הביטויים הראשונים של המחלה הוא אי-יציבות בהליכה. לעתים ההתפתחות ההליכה מתאחרת וניכרת הליכה לא יציבה ואטקסיה טרונקלית.
הטלאנגקטזיות לפחות האוקולריות מופיעות בילדות המוקדמת לרוב בסביבות גיל חמש, לעתים כבר בלידה ולעתים בילדות המאוחרת. הטלנגאקטזיות אינן גורמות לדימום בלחמיות או לגירוי, הן קבועות ואינן משתנות לאורך זמן, בשינויי מזג אוויר או במצבים אמוציונליים.

רוב הילדים נותרים מוגבלים לכיסא גלגלים בתחילת העשור השני לחייהם. אצל חלקם מתפתחות תנועות בלתי רצוניות בצורת כוריאה, אטיטוזיס, דיסטוניה וטרמור. הדיבור נעשה בלתי ברור (Slurred Speech) ודיסארטרי. ההפרעה בדיבור מודגשת בין גיל חמש לעשר.

תנועות העיניים נעשות מוגבלות-Vertical / Horizontal Apraxia עם קושי בקריאה של מידע נע.

החשיבה של חלק מהחולים נעשית אטית אך אין פיגור שכלי כחלק מהמחלה. לכ-50% מחולי AT יש הפרעה במערכת החיסון, לרוב בצורת תחלואה בקטריאלית ובמהלך המעקב נזקקים לחיסונים נוספים ומתן IVIG .
בחלק מהמקרים המחלה קלה יחסית לאחרים ומתחילה מאוחר יחסית. מחלת AT היא לרוב משפחתית עם תורשה אוטוזומלית רצסיבית ונגרמת עקב מוטציה בגן ATM הממוקם על כרומוזום 11 q22-23 . חלבון ^ATM ממוקם בגרעין התא ומבצע רגולציה במיוזיס ובתיקון Double Strand DNA. ב-70%-65% מהמקרים יש מוטציה, דבר המתבטא בכמות דלה של חלבון ^ATM או בחלבון בעל פעילות דלה.
חולי AT הם בעלי שכיחות גבוהה לממאירויות, בעיקר לימפומות ולוקמיות. לחולים גם רגישות לקרינה מייננת (קרני רנטגן וקרני גאמא) ולכימותרפיה. לדבר השלכות לגבי הטיפול בהם. נראה שיש עלייה בשכיחות סרטן השד בקרב חלק מהאימהות של ילדים עם AT.

אבחנה: אטקסיה, טלנגאקטזיות, עלייה ברמת AFP, תגובות כדוריות הדם הלבנות לקרינה מייננת, רמת חלבון ATM. בחלק מהחולים ספירת הלימפוציטים נמוכה ויש רמות נמוכות של אימונו-גלובולינים. לעתים מוצאים אטרופיה צרבלרית בהדמיה מוחית, בסריקה על-קולית ובבדיקת MRI, וכן בבדיקה מולקולרית.

אבחנות מבדילות:

• Ataxia Telangectasia Like Syndrome
• Ataxia Oculomotor Apraxia Type 1 and Type 2
• Gaucher Disease
• Hartnap Disease
• Niemann Pick Disease
• Refsum Diseas

טיפול: בעיקרו סימפטומטי ותומך. פיזיותרפיה וריפוי בעיסוק לשימור התנועה, ריפוי בדיבור, מתן גאמא גלובולינים לחיזוק מערכת החיסון. לעתים מתן מינונים גדולים של ויטמינים.

Sturge Weber Syndrome

בניגוד ליתר הפקומטוזיס SW חסרת נטייה תורשתית ומופיעה באופן ספורדי. המחלה מתבטאת כבר בלידה על פי כתם פנים אופייני ולעתים פרכוסים. הכתם הוא על המצח ועל העפעף העליון מצד אחד של הפנים. צבעו הופך מסגלגל לסגול כהה ונגרם עקב שפע של קפילרות בפיזור הסעיף האופטלמי של העצב החמישי. יש גם כלי דם פתולוגיים Pia matero שעל המוח באותו צד של הראש לעתים מתפתחות הסתיידויות בכלי הדם תוך אובדן נירונים בקליפת המוח (Cerebral Cortex).

מבין הביטויים הקליניים:

• פרכוסים מוקדיים
• חולשת פלג גוף
• פיגור התפתחותי גלובלי
• גלאוקומה (לעתים כבר עם הלידה)
• בופתלמוס

טיפול:

• סימפטומטי - טיפול קוסמטי בלייזר להפחתת כתם העור
• מתן נוגדי פרכוסים
• ניטור לגלאוקומה
• פיזיותרפיה
• ניתוח לכריתת האזור המוחי הנגוע

Von Hippel-Lindau Disease

מחלה תורשתית נדירה הגורמת לגידולים בחלקי גוף עשירים בהספקת דם. המחלה נגרמת עקב מוטציה VHL Tumor Suppressor Geneo הממוקם על הזרוע הקצרה של כרומוזום 3. היעדר החלבון גורם להתהוות התהליכים הגידוליים. המחלה היא אוטוסומלית דומיננטית, ויש שונות רבה בגיל הופעתה ובאיברים הנגועים. בכ-20% מהמקרים יש מוטציה חדשה. הביטויים הקליניים:

• נגיומטוזיס ברשתית העין ובאיברים אחרים
• המנגיובלסטומות - גידולים במערכת העצבים המרכזית, במוח ובעיקר במוח הקטן, בגזע המוח ובחוט השדרה
• פיאוכרומוציטומה (באדרנלים מופיעה ב-20% מהחולים)
• Renal Cell Carcinoma
• לבלב - ציסטות וגידולים
• כתמי קפה בחלב

ללא טיפול, המחלה עלולה לגרום לעיוורון ולנזק מוחי קבוע. מוות נגרם לעתים מגידולים במוח ובכליות, ומהתפתחות של מחלה קרדיו-וסקולארית באופן משני להפרשה של קטכולאמינים על ידי פיאוכרומוציטומה.
Type 1 VHLo יש אנגיומטוזיס ללא פיאוכרומוציטומה Type 2 VHL יש אנגיומטוזיס עם פיאוכרומוציטומה.

Incontinentia Pigmenti

מחלה תורשתית הפוגעת בעור, בשיער, בשיניים ובציפורניים.
בלידה מופיעות שלפוחיות עור ונעלמות בערך בגיל ארבעה חודשים, בהמשך מופיעה פריחה (Wart Like) לכמה חודשים. מגיל שישה חודשים ואילך מופיעים swirling macular hyperpigmentation בהמשך מופיעים .linear hypopigmenti

מתפתח אלופציה, צורת שיניים בלתי נורמלית, צפורניים דיסטרופיות. אצל חלק מהחולים יש כלי דם רטינליים בלתי נורמליים החושפים את החולים ל-retinal detachment. לעתים לחולים יש עיכוב התפתחותי או פיגור פסיכומוטורי.
האבחנה על סמך הביטויים הקליניים וביופסיית עור. ביסוס האבחנה בבדיקה מולקולרית לבדיקת גן IKBKG הממוקם על כרומוזום Xq28. ב-80% מהמקרים יש מוטציה. המחלה לטלית (Lethal) אצל רוב הזכרים.

ד"ר זמיר שורר, נוירולוגיית ילדים, המרכז הרפואי סורוקה, שירותי בריאות כללית

בואו לדבר על זה בפורום נוירולוגיית ילדים.