ריצוף האקסום: הדור החדש של האבחון הגנטי בהריון

מומים מולדים נשמעים לרובנו כמו משהו נדיר, אך הנה נתון שיכול להפתיע: בין 2% ל-3% מהיילודים לוקים במום מולד. זה אומר שאחד מכל 30 עד 50 עוברים ילקה במום כלשהו. חלק ניכר מהמומים ניתן לזהות כבר במהלך סקירות המערכות בהריון, ואז נשאלת השאלה כיצד ממשיכים מכאן?

"ברגע שזוהה מום, עומדות בפני ההורים דילמות והחלטות רבות לגבי המשך ההריון או הפסקתו, על כל מה שנלווה לכך", אומר פרופ' יובל ירון, מנהל היחידה לאבחון גנטי טרום לידתי בבית החולים איכילוב ויו"ר איגוד הגנטיקאים הרפואיים בישראל. "אבל דבר אחד מומלץ בכל המקרים שבהם מתגלה מום, והוא לבצע בירור גנטי".

למה בעצם?

"ראשית, גם כשמדובר במום לא קשה, עדיין ייתכן שהוא נובע מתסמונת גנטית כלשהי, שעלולה לכלול תסמינים חמורים יותר ממה שנראה לעין. ריבוי אצבעות, למשל, נחשב בפני עצמו למום קל, אולם בחלק מהמקרים ממצא כזה יכול לרמז על קיומה של תסמונת גנטית רב מערכתית העלולה לכלול גם לקות שכלית, אוטיזם וכן הפרעות נוספות שלא ניתן לזהות באולטרסאונד.

"בירור גנטי יכול לזהות את המקרים שבהם המום שנצפה הוא רק 'קצה הקרחון' וייתכנו השלכות משמעותיות נוספות שכולות לשנות את ההחלטה של ההורים. חשוב לערוך בירור גנטי גם כאשר מתגלה מום חמור וההורים מחליטים להפסיק את ההריון בגינו. זאת, מאחר שבמקרים רבים מדובר בגורם תורשתי, כך שהבעיה עלולה להתרחש שוב בהריונות עתידיים. אם נבין מה גרם למום בעובר, נוכל לפעול כדי למנוע את הישנות המקרה בעתיד".

איך אפשר למנוע מומים עתידיים?

"אם הבירור מזהה גורם גנטי ודאי, ניתן לקבוע במדויק את סיכויי ההישנות של מום זה בעתיד. במקרים שבהם מדובר בהפרעה תורשתית, ניתן להימנע מהישנות המום על ידי אבחון גנטי טרום לידתי בכל הריון עתידי (למשל על ידי בדיקת סיסי שלייה או דיקור מי שפיר). כמו כן, ניתן לבצע אבחון גנטי טרום השרשה של עוברים המושגים בהפריה חוץ גופית. כך ניתן לוודא כי מחזירים לרחם רק עוברים בריאים".

דור מתקדם של אבחונים גנטיים

השנים האחרונות הביאו איתן התפתחות מטאורית בתחום האבחון הגנטי. עד לפני כעשור, השיטה היחידה לאבחון גנטי של מומים היתה בדיקת קריוטיפ, במהלכה נלקחת דגימה מהעובר. השיטה סיפקה מידע על שינויים בולטים בכרומוזומים והצליחה לאבחן רק כ-30% מהמומים. בעשור האחרון נכנסה לשימוש בדיקת הצ'יפ הגנטי (CMA) בדגימת מי שפיר, אבל גם היא בדיקה מוגבלת.

"בדיקת הצ'יפ היא אמנם בדיקה רגישה לזיהוי עודף או חסר של מטען גנטי, אולם יכולת הגילוי של בדיקה זו גבוהה רק ב 5%-7% מעבר לבדיקת הקריוטיפ, ורוב המקרים עדיין נותרו לא מאובחנים", אומר פרופ' ירון. "הסיבה לכך היא שרוב המומים נגרמים כתוצאה משינוי מזערי – מוטציה, ברצף הקוד הגנטי שלנו, כמו למשל החלפה של אות אחת באות אחרת. מאחר שהקוד הגנטי כולל כ-20,000 גנים הכתובים בכשלושה מיליארד אותיות, ברור כי דרושה בדיקה בעלת רגישות ורזולוציה גבוהה לצורך אבחון השינויים המזעריים האלה באופן מדויק".

כאן נכנסת בדיקת אקסום?

"נכון. בשנים האחרונות התפתחה שיטה שנקראת 'ריצוף מהדור החדש' (NGS), שמאפשרת לבדוק בו זמנית את כל רצף האותיות המרכיבות את הגנים וכך לזהות את כל השינויים המזעריים. באבחון אנחנו מתמקדים בעיקר בחלק של הגנום בו מקודדים הגנים עצמם. חלק זה, המהווה רק כ- 1%-2% מהגנים, קרוי 'אקסום' ובו כ-60 מיליון אותיות.

"בכל נבדק ניתן לזהות עשרות אלפי שינויים גנטיים, אך לרובם אין כל חשיבות. על מנת לזהות מתוך כל אלה איזה שינוי גרם למום, אנחנו משתמשים בתוכנות ביו-אינפורמטיקה, שמאפשרות לקשר בין השינויים הגנטיים שזוהו לבין הממצאים החריגים שנצפו בסקירת המערכות".

לדבר פרופ' ירון, "מדובר בהתקדמות ענקית ביכולות האבחון לעומת האפשרויות שהיו לנו בעבר. מחקרים מהשנים האחרונות הראו את הכוח של בדיקת האקסום בזיהוי רקע גנטי למומים בעובר. במחקר שנערך במכון הגנטי ב'איכילוב', נבדקו 96 עוברים שעברו הפסקת הריון עקב מומי מוח. בדיקת הצ'יפ הגנטי זיהתה גורם גנטי רק ב-10% מהמקרים. לעומת זאת, בדיקת הריצוף האקסומי הצליחה לזהות את הגורם הגנטי למום ב-44% מהם. יתר על כן, הבדיקה זיהתה את כל הממצאים החריגים שזוהו קודם לכן בבדיקת הצ'יפ הגנטי. המשמעות היא שבדיקת האקסום מזהה את הגורם למומי מוח קשים ביותר מ-50% מהמקרים".

עם יכולת זיהוי כל כך גבוהה, האם לא כדאי לבצע את הבדיקה בכל ההריונות, גם בהיעדר הדגמה של מום?

"זו שאלה מורכבת. אמנם בעוברים ללא מומים ניתן לעתים לזהות מוטציות הגורמות באופן ודאי למחלות ולתסמונות קשות. זה כמובן יתרון שמאפשר להורים לעתיד לקבל החלטות מושכלות. מנגד, כפי שהסברתי, בבדיקה מתגלים עשרות אלפי שינויים גנטיים. מבין אלה ישנם שינויים נדירים שעל פי תוכנות ניבוי מפורשים כגורמי מחלה, אך בחלוף הזמן מתברר כי למעשה אינם גורמים לכל הפרעה. במקרה כזה עלולות להתקבל החלטות שגויות לגבי המשך או הפסקת ההריון.

"כמו כן, בחלק מהמקרים, המשמעות של שינוי מסוים אינה ברורה ולמרות בירור גנטי יסודי ומעמיק נותרים ספק וחוסר ודאות. עם זאת, הבדיקה הפכה לפופולרית בשנים האחרונות וזוגות רבים בוחרים לבצע אותה למרות המחיר הגבוה והסיכוי לתשובות שאינן חד משמעיות. אני מאמין כי בעתיד הלא רחוק נוכל להתגבר על הקשיים האלה ואולי אף לעבור לריצוף מלא של כל הגנום".