עמיליודוזס

מהי עמילואידוזיס? עמילואידוזיס הינה מחלה רב-מערכתית המאופיינת בשקיעה חוץ-תאית של חומר דמוי-חלבון במספר איברים, המובילה עם הזמן לתפקוד לקוי שלהם. ישנם מספר סוגי עמילואידוזיס הנקבעים על-פי סוג החלבון השוקע (הסוגים הנפוצים ביותר של עמילואידוזיס והאיברים המעורבים ביותר, מופיעים בטבלה). • עמילואידוזיס ראשונית (AL Amyloidosis) היא מחלה שיש לה קירבה למיאלומה נפוצה, באשר התאים המפרישים את החלבון הם תאי הפלסמה. תאי הפלסמה הם תאי מערכת החיסון המפרישים את חלבוני החיסון, תאים אלו עוברים התמרה ממארת במיאלומה. גם במיאלומה וגם בעמילואידוזיס החלבון המופרש מתאי הפלסמה הוא החלבון החיסוני או חלק ממנו. בעוד שמיאלומה היא מחלה ממארת הפוגעת בעיקר בעצמות ובכליות, העמילואידוזיס היא מחלה שבה תאי הפלסמה אינם פוגעים באופן ישיר באיברים השונים, אלא קטע מחלבון החיסון התארגן לחומר העמילואיד השוקע באיברים חיוניים. נציין שעמילואידוזיס מסוג זה יכול להיות סיבוך של מיאלומה נפוצה. • עמילואידוזיס משפחתית (Familial Amyloidosis) היא מחלה תורשתית המועברת בתורשה אוטוזומאלית דומיננטית, כלומר די שהורה אחד יהיה חולה, וקשורה בדרך כלל למולקולה בשם טרנסתירטין שעברה מוטציה ואשר מהתפרקותה נוצר עמילואיד. קיימות גם מוטציות בגנים אחרים שיביאו לתופעה דומה. • עמילואידוזיס שניונית (AA Amyloidosis) הינה תוצאה של שקיעה של החלבון הדלקתי הקרוי סרום עמילואיד A המצוי בדם. זהו למעשה סיבוך של מחלות דלקתיות כרוניות כגון: מחלות מפרקים שונות, זיהומים שונים כמו שחפת, ובאזורנו זה יכול להיות סיבוך של קדחת ים תיכונית לא מטופלת. • עמילואידוזיס של זיקנה (Senile Amyloidosis) שבה העמילואיד הוא תוצר של מחלה המתקדמת באיטיות ומשפיעה על לבם של גברים קשישים. משקעי עמילואיד יכולים להיות מקומיים, ללא עדות למחלה מערכתית. שלפוחית השתן או קנה הנשימה הם האזורים הנפוצים ביותר בעמילואידוזיס מקומית. אפידמיולוגיה ההערכה היא שמדי שנה יש בארה"ב בין 1500 ל– 2500 מקרים חדשים של עמילואידוזיס ראשונית. מספר זה מוערך בכחמישית מכמות המקרים החדשים של מיאלומה נפוצה המאובחנים מדי שנה. עמילואידוזיס משפחתית ושניונית הן כפי הנראה פחות נפוצות מעמילואידוזיס ראשונית. עמילואידוזיס של זיקנה היא ככל הנראה יותר נפוצה אך מאובחנת במידה מועטה. איך באה המחלה לידי ביטוי? על-פי-רוב, עמילואידוזיס הינה מחלה רב-מערכתית הבאה לידי ביטוי בטווח רחב של סימנים קליניים. כתוצאה מכך המטופל מופנה לעיתים למספר מומחים; בדרך כלל נפרולוג, קרדיולוג או נוירולוג. בעוד שמומחה בתחום מסוים עשוי לראות מספר "מקרים" במהלך הקריירה, התפתחויות של הזמן האחרון בטיפולים, מצריכות אבחון מדויק ומוקדם על-מנת שהמטופל יפיק את מלוא התועלת מכך. אי-לכך, רמה גבוהה של מודעות בקרב רופאי משפחה ומומחים הינה בעלת חשיבות רבה. הביטויים השכיחים של המחלה יצוינו לעיל, אולם חשוב להבין שלרוב המטופלים יש מעורבות של יותר מאיבר אחד ולכן מציאה של שילוב של כל אחד מאלה שיצוינו, צריכה לחדד את החשד שמדובר בעמילואידוזיס. כליות הכליה היא האיבר המעורב ביותר בעמילואידוזיס ראשונית ובשניונית כאחת, אך מעורבת רק לעיתים נדירות בצורות השונות של עמילואידוזיס משפחתית. חלבון בשתן הוא הביטוי השכיח למעורבות כלייתית ומוביל לתסמונת נפרוטית (חלבון גבוה בשתן, חלבון נמוך בדם, צבירת נוזלים המתבטאת בעיקר בבצקות וכן עליה בכולסטרול בדם). פחות שכיח למצוא משקעי עמילואיד הגורמים להפרעה בתפקוד הכלייתי כביטוי ראשוני למחלה. בצקת בהעדר אי-ספיקת לב הינה מאפיין של תסמונת נפרוטית. אשר-על-כן, בצקת פתאומית או עליה פתאומית ובלתי-מוסברת של כולסטרול בסרום לרמות גבוהות, יש בהן כדי להצביע על הצורך בבדיקת הימצאותו של חלבון בשתן וחיפוש עמילואידוזיס. לב הסתננות עמילואיד ללב גורמת לעיבוי של המחיצה החדרית ולהתפתחות אי-ספיקה. התפתחות מהירה של אי-ספיקת לב עם עיבוי המחיצה החדרית, ללא התרחבות החלל של הלב ועם תפקוד לב יחסית שמור, מהווים ביטוי קלאסי של עמילואידוזיס ראשונית לבבית. ביתר לחץ דם יש תמונה דומה מבחינת הלב, אבל מאוד אופייני אז, בניגוד לעמילואידוזיס, שגם החדר השמאלי של הלב מוגדל. יתר-על-כן בבדיקת א.ק.ג (בדיקה חשמלית של הלב), ביתר לחץ דם רואים קומפלקסים חשמליים גדולים ובעמילואיד הם מאוד קטנים. רופא שרואה חולה עם התעבות מחיצת הלב בנוכחות חדר בגודל תקין וקומפלקסים קטנים בא.ק.ג צריך לחשוד בעמילואידוזיס. מערכת העצבים אף-על-פי שפחות שכיחה מהמעורבות הכלייתית או הלבבית, פגיעה בעצבים הקטנים ההיקפיים (נוירופתיה) עשויה להיות הממצא הראשוני המשמעותי והבולט בעמילואידוזיס ראשונית. גם בחלק ממקרי העמילואידוזיס המשפחתית נוירופתיה היא הביטוי העיקרי של המחלה. ההפרעה הנוירולוגית הראשונית היא של נימול וירידה בתחושה בגפיים העליונות והתחתונות. בהמשך יכולה להתפתח גם הפרעה בתנועה בעיקר בכף היד, תסמונת הקרויה "ק?ר?פ?ל ט?אנ?ל סינדרום". עם התקדמות המחלה מופיעה פגיעה גם במערכת העצבים האוטונומית (זאת שאיננו חשים אבל שולטת באיברי הגוף השונים). פגיעה כזאת מאופיינת בשלשול ותת-לחץ-דם בעמידה, שעלול להיות חמור ולגרום לאפיזודות חוזרות של התעלפות. בנוסף-על-כך, לגברים תהיינה גם בעיות זקפה. מערכת העצבים המרכזית אינה מעורבת בעמילואידוזיס מערכתית. כבד ומערכת העיכול מעורבות כבדית מסוימת שכיחה בעמילואידוזיס ראשונית כמו-גם בשניונית, אך אינה באה לידי ביטוי בעמילואידוזיס מסוג משפחתית. ברוב המקרים מעורבות כבדית היא ללא סימפטומים למרות הגדלה (לעיתים משמעותית) של הכבד. באופן כללי, במישוש מתקבלת תחושה שהכבד המסונן בעמילואיד הוא קשה מאוד. בבדיקות המעבדה יש עליה באנזימי הכבד לעיתים עד אי-ספיקת כבד. עמילואידוזיס כבדית מופיעה לבד רק לעיתים נדירות ובדרך כלל מקושרת למעורבות איברית במקום אחר. שלשול בעמילואידוזיס קשור על-פי-רוב לתפקוד לקוי של מערכת העצבים האוטונומית. לעיתים, התוצאה של משקעי עמילואיד בכל מקום במערכת העיכול, עלולה להיות דימום, ואי ספיגה של תוצרי מזון. אובדן של חוש הטעם וקושי באכילת מזונות מוצקים בגלל הגדלה של הלשון, עלולים לתרום לאובדן משקל, כשלעיתים, זה האחרון, עלול להיות ביטוי בלתי-ספציפי של המחלה המערכתית. חולים עם פגיעה בעצבים המעצבבים את המעי יכולים לסבול מהפרעה בבליעה עם כאב בחזה בגלל מעורבות של הושט וכן מעצירות מאוד קשה. רקמות רכות ועור הביטויים העוריים של עמילואיד ראשוני עשויים לספק רמזים משמעותיים לכיוון האבחנה, במיוחד כשמעורבות של איברים אחרים מצביעה על מחלה מערכתית. מעורבות עורית מוגבלת כמעט אך ורק לעמילואיד ראשוני. הביטוי יכול להיות בין היתר הופעת גושים בעור הקרויים עמילואידומות. ארגמנת (כתמים כחולים כמו לאחר חבלה) מסביב לעיניים הינה תוצאה של שבירו?ת נימים והיא למעשה ייחודית כמעט לחלוטין לעמילואידוזיס ראשונית. שטפי הדם עלולים להופיע כתוצאה משיעול, התעטשות או מאמץ בזמן פעולת מעיים. חדירה לרקמות רכות עלולה לגרום ללשון גדולה וצרידות למרות שבדיקת מיתרי הקול עשויה להיות תקינה. ריאות משקעי עמילואיד ריאתיים נמצאים לעיתים קרובות בנתיחה שלאחר המוות בחולי עמילואידוזיס ראשונית או עמילואידוזיס של זיקנה - Senile Amyloidosis, אך לעיתים נדירות גורמים לבעיות במהלך החיים. בעמילואידוזיס ראשונית עלולה להופיע מדי פעם מעורבות ריאתית משמעותית הגורמת לירידה חדה ביכולת החלפת הגזים. סיבוך זה מופיע לרוב בחולים עם מעורבות לבבית משמעותית. תפליטים של נוזל בקרום הריאות שכיחים למדי בחולים שיש להם אי ספיקת לב כתוצאה מעמילואידוזיס, אך הופעה חוזרת בכמות לא-פרופורציונאלית לחומרת הכשל הלבבי עשויה להצביע על עמילואידוזיס של קרום הריאה עצמו. המערכת האנדוקרינית גם בלוטות ההפרשה הפנימית יכולות להיות מעורבות בעמילואידוזיס, בעיקר בלוטת התריס והאדרנל. אבחנה ביופסיית רקמה היא רכיב מהותי באבחנה. כשיש חשד לעמילואידוזיס, נצבעת הרקמה בחומר הקרוי "קונגו רד". צבע זה צובע עמילואיד באדום בהסתכלות במיקרוסקופ רגיל. במיקרוסקופ שעושה פולריזציה לאור, משקעי העמילואיד יוצרים אור ירוק שניתן לזיהוי ברור. אם יש חשד לקיומה של המחלה על רקע קליני, ביופסיה של האיבר המעורב תניב את התוצאות המשמעותיות ביותר. בגלל חשש לדימום מאיבר הנגוע בעמילואיד, למשל כליה או כבד, יש העדפה לבצע ביופסיה משומן תת-עורי בטני, ביופסיה מהרקטום (פי הטבעת) או מרקמת הלחי הפנימי (מתוך הפה). לאחר ביצוע ביופסיית רקמה, יש לקבוע את סוג העמילואידוזיס (ראה טבלה בסוף). בעמילואידוזיס ראשונית, ב- 85% עד 90% מהמקרים ניתן יהיה למצוא בדם את אותו חלק מהחלבון החיסוני היוצר את משקע העמילואיד. החלבון החיסוני מורכב משתי שרשרות כבדות ומאחת משתי שרשרות קלות: שרשרת קלה למבדה או שרשרת קלה קאפה. כיום יש בדיקה חדשנית למדידת הרמות של שתי השרשרות הקלות האלו. הבדיקה קרויה: serum Free Light Chain Assay (FLC) זוהי בדיקה מאוד רגישה. נציין שברוב המקרים של עמילואידוזיס ראשונית, למבדה היא השרשרת הקלה המעורבת. טיפול סוג הטיפול הניתן תלוי בסוג העמילואידוזיס ובמצבו הקליני של המטופל. כימותרפיה היא הבסיס לטיפול בעמילואידוזיס ראשונית. פרוטוקולים שונים נוסו ונבדקו, אולם השכיח ביותר מורכב מ – Melphalan אשר ניתן לפה או לווריד. בחולים שנבחרים בקפידה ומטופלים במרכזים אשר בהם יש ניסיון מתאים, מלפלן לווריד במינון גבוה עם השתלת תאי-גזע עצמית מביאים לרמה גבוהה של הצלחה, כשהמטרה היא להשמיד את תאי הפלסמה שמפרישים את החלבון החיסוני האחראי למחלה. תוצאה זו קשורה פעמים רבות גם לשיפור בתפקוד האיברים. חלק מהחולים אינם יכולים לסבול את הפרוטוקול האגרסיבי; במיוחד אלה עם מעורבות לבבית סימפטומטית. מינונים נמוכים יותר של מלפלן לווריד (ללא השתלה), ביחד עם דקסמטזון (סטרואידים) ותרופות כימותרפיות אחרות נמצאים בשימוש בהצלחה מסוימת. תלידומיד, Lenalidomide (Revlimid) ובורטזומיב (Velcade) נבדקים בניסויים קליניים, כטיפול נלווה או ראשוני. טיפול תומך (באי ספיקת הלב, תשומת לב לתזונה, טיפול בנוירופתיה האוטונומית וכד') הינו בעל חשיבות גדולה מאוד. בהתחשב במורכבות המחלה, מומלץ שהטיפול יבוצע במרכז שיש בו ניסיון עם עמילואידוזיס או שלכל הפחות יעבור החולה הערכה רפואית ראשונית במרכז כזה, שלאחריה יטופל על-ידי הקהילה הרפואית המקומית במקום מגוריו, אשר תשמור על ערוצי תקשורת פתוחים עם המרכז בעל הניסיון בטיפול בעמילואידוזיס. עמילואידוזיס מסוג משפחתית מטופלת במידת האפשר על-ידי הסרה של מקור ייצור החלבון הפתולוגי. מאחר והמקור העיקרי הוא הכבד, השתלת כבד היא כיום הטיפול המבוצע בחולים שנבחרו בקפידה ושמחלתם לא התקדמה יתר על המידה. בעמילואידוזיס של זקנה, הטיפול הוא תומך. הטיפול העיקרי לעמילואידוזיס שניונית הוא טיפול במחלת הבסיס. השתלות כליה מבוצעות בהצלחה במחלות כליה הנובעות מעמילואידוזיס שניוני. Fibrilex הינה מולקולה קטנה המונעת היווצרות סיבים של עמילואיד, ונראה שיש לה השפעה קלינית מסוימת על חולים בעמילואידוזיס