אנגיוגנסיס - גידול כלי דם

הם מתפתלים בגופנו, נושאים את דם ליבנו, מסלולם ניכר על האור בהד חלוש של קווים כחלחלים. אנחנו לא חושבים עליהם בכלל עד שאנחנו מחליטים לתרום דם. ואולם כלי הדם משמשים בתפקיד מרכזי בהפרעות כרוניות רבות.

גידול מחודש של הנימים הקטנים ביותר למשל, מאפשר לסרטן לגדול ולהתפתח, ותורם גם לעיוורון המלווה את הסוכרת. לעומת זאת היעדר ייצור של הנימים הקטנים יכול להביא למחלות אחרות כמו רקמות מתות בשריר הלב לאחר התקף לב. לפיכך, אנו והמדענים פועלים להבנת המנגנונים בבסיסו של גידול לא נורמלי בכלי הדם. מאמצים אלה יסייעו לנו לפתח ולייעל תרופות למניעת גידול הנימים, או שיפור פעולת כלי הדם.
מחקר של גידול הנימים, תופעה שנהוג לכנות אנגיוג'נסיס, מהווה פוטנציאל משמעותי לפיתוח טיפולים חדשים, וככזה זוכה לתשומת לב רבה מתעשיות הרוקחות והביו טכנולוגיה. למרות שתרופות מהסוג הזה עשויות לטפל במגוון רחב של הפרעות, רבים מהמרכיבים הנחקרים היום נועדו לטיפול בסרטן. מעניין לציין שניסויים על בעלי חיים מראים כי הגבלת גידול הנימים מגבירה את יעילות הטיפולים הקיימים בסרטן (כימותרפיה והקרנות). מחקרים מוקדמים גם מראים שביום מן הימים ניתן יהיה לעצור גורמים ממאירים כבר בטיפול מונע.
תוצאות מהניסויים הראשונים בבני אדם, שכללו מרכיבים המונעים גידול נימים, התפרסמו מוקדם יותר השנה. מספר צופים הביעו אכזבה שכן רק מעטים מהחולים שסבלו מסרטן הראו שיפור. ואולם ניסויים אלה נועדו להעריך שמדובר במרכיבים לא רעילים ובטוחים. ניסויים נוספים בבני אדם כבר נערכים, ויאפשרו הערכה נכונה יותר לגבי יעילות חסמי אנגיוג'נסיס.

ההיסטוריה של האנגיוג'נסיס
חוקרי סרטן התחילו להתעניין בגורמי אנגיוג'נסיס ב 1968, כשעלו רמזים ראשונים לכך שגידולים משחררים גורמים כאלה כדי לקדם את גידולם. שני צוותי מחקר, האחד שיתוף בין חוקרים באוניברסיטה בשיקגו ודרום קליפורניה, והשני מהרווארד, הראו שגידולים משחררים חומר המזרז גידול של נימים לתוך הגידולים. החומר מסייע לגידול ולהתפתחותו שכן כלי הדם עמוסים בחמצן וחומרי מזון. ב 1971 ג'ודה פולקמן מהרווארד טען שהפרעה לגורם זה תחסל את הגידול משום שלמעשה הגידול לא יקבל אספקת דם. פולקמן הוסיך לאחר מכן שיש בכך למנוע את התפשטות הסרטן, משום שתאי הסרטן נכנסים לכלי הדם כדי להתפשט בגוף.

לחסל תאים מהשורש
קיימות מספר גישות לבדיקת מעכבים נגד סרטן, והמרכזית בהן היא VRGF. מולקולה זו נגלתה ב 1983 על ידי הארולד דבוז'ק ועמיתו בהרווארד, ונראה שהיא הגורם הפרואנגיוג'ני הבולט ביותר שזהוהה עד כה. ב 1989 הצליחו לבודד את הגן המקדד את המולקולה, וב 1996 הדגימו את תפקידה המכריע של מולקולה זו על עכברים שלא היה להם אחד מההעתקים הרגילים של הגן. העכברים, שייצרו מחצית מכמות ה VEGF, מתו ברחם מכלי דם לא מספיקים ומאורגנים בצורה לא רגילה.
חוקרים בוחנים מספר דרכים לנטרל את האפיונים האנגיוגניים של VEGF, על ידי חלבונים מהמערכת החיסונית הנקראים נוגדנים, שיכולים להתקשר ולנטרל VEGF, קולטנים סלולאריים בצורות מסיסות, ומולקולות זעירות הנכנסות לתאים וחוסמות את המסרים ש VEGF שולחת לאחר ההתקשרות עם הקולטנים. המרכיבים במחקר כללו גם גורמים המפחיתים הפקת VEGF ומרכיביו.
למרות שכמות ה VEGF היתה קטלנית עבור עוברי העכברים, חיסול הסרטן אצל בני אדם מצריך ניטרול של כל חלבוני VEGF בגידול, מה שעלול להיות קשה. VEGF הוא גורם עמיד וגם שרידים שלו יכולים להגן על התאים מפני מוות. ואולם גם לאחר שכל ה VEGF מנוטרל, הגידול יכול להסתמך על גורמים פרואנגיוגניים כמו גורם גידול רגיל או אינטרלוקין 8.
גישה נוספת שנחקרה לעיכוב הגורמים האנגיוגניים בסרטן כוללת הגברה של גורמי הייצור הטבעיים של אנגיוגנים. ההנחה עלתה כשהתגלה החסם הטבעי ת'רומבוספונדין ב 1989. רופאים מנתחים כבר ידעו שהרחקת הגידול העיקרי במקרים מסויימים הגבירה את קצב הגידול של הגידולים האחרים, כאילו הגידול העיקרי הכיל חומר שעיכב את גדילתם. בדרך כלל לא מהססים להסיר את הגידול המרכזי, שכן בדרך כלל גידולים אלה מפריעים לתפקוד השוטף ונמצאים בנקודות מרכזיות. ואולם גילוי המעכב הטבעי הביא את פרופ' פולקמן מאוניברסיטת נורת'ווסטרן להניח שגורם זה צריך להיות חלק מהטיפול התרופתי בסרטן. פולקמן ועמיתיו גילו שני יסודות, והוכיחו שהם יכולים לחסל גידולים אצל עכברים. ניסויים קליניים בגורמים המעכבים, angiostatin ו endostatin עדין בשלביהם הראשונים , והתוצאות הראשוניות מראות כי השימוש בטוח וללא תופעות לוואי.

מלחמה בכלי הדם המבוססים
שתי הגישות שתוארו מפריעות ליצירת כלי דם חדשים. נשאלת השאלה אם ניתן לפעול כך מבלי לפגוע בכלי הדם ברקמות ובאיברים בריאים?
למרבה המזל, כלי הדם בגידולים אינם רגילים. לא רק שהם לא מסודרים מבחינה מבנית, התאים המרכיבים אותם מכילים מולקולות על פני השטח שנקראות integrins, ונעדרות או מצויות בכמויות זעירות בכלי דם בוגרים. ביולוגים הפיקו לאחרונה חלבון זעיר RGD המזהים את האינטגרינים בכלי הדם בגידול. החלבון נקשר לתרופות המחסלות תאים סרטניים, וממקד את הטיפול מבלי לפגוע ברקמות אחרות. כמו כן החלבון סותם את כלי הדם המזינים את הגידול.
ואולם תרופה יחידה מתקשה למקד את כל הגורמים לגידול. התאים המרכיבים את הגידול שונים מאוד זה מזה. המגוון עלול להביא לכך שחלבון לא יוכל להתמודד עם שני גידולים, או אפילו בתוך הגידול עצמו.

לחבר ולכבוש
סביר להניח שניתוח או הקרנות או שניהם עדין יהיו הנסיון הראשון להסרת הגידול הראשוני. כימותרפיה ניתנת בדרך כלל לפני או אחרי הטיפול כדי לכווץ גידולים ולהסיר תאים ממאירים שנותרו בגוף. תרופות אנטיאנגיוגניות יכולות להשתלב בכל אחת מהגישות על מנת להעלות את הצלחת הטיפול.
מעניין לציין שטיפול אנטיאנגיוגני מעלה את יעילות הטיפולים המסורתיים בסרטן, מה שמפתיע שכן כימותרפיה תלויה בכלי הדם כדי להגיע לגידול, והקרנות מחסלות רק תאים שיש בהם כמות מספקת של חמצן. על פי ההגיון פגיעה באספקת הדם לגידול עלולה להפריע ליעילות הטיפולים האחרים. ואולם מדענים הראו שהעברת הכימותרפיה כמו גם חומרי מזון וחמצן משתפרת במהלך הטיפול האנטי אנגיוני.
במחקרים על עכברים, החוקרים מצאו שבולמי אנגיוגניים הצרו את קוטר כלי הדם ועצרו את הדליפות בהם, כך שהתחילו לדמות כלי דם רגילים. אם יורחבו מחקרים אלה לבני אדם, הרופאים ייאלצו להתאים את המינונים ואת מועד המתן.
כמו בהרבה תרופות, דורות עתידיים של אנטי אנגיוגנים יהיו יעילים יותר מהדור הראשון. כדי להגיע לתרופה האופטימלית, החוקרים יאלצו לשנות את שיטות המחקר. מרבית הנסיונות נעשים בהתחלה על גידולים מלאכותיים שפותחו תת עורית אצל עכברים או חיות אחרות. ואולם מעט גידולים אנושיים מופיעים מתחת לעור, והמחקר צריך לכלול גידולים טבעיים אצל חיות. מגבלה נוספת של הניסויים המוקדמים היא עלותם הרבה, מה שמביא חוקרים להפסיק את הטיפול לאחר התוצאות הראשוניות בלבד, ולא להמתין עד לתוצאות הסופיות. דווקא בשל העובדה שגידולים יכולים לחזור, יש צורך במעקב לאורך זמן. כמו כן, קצב הגידול של הגידולים שונה בין חיות לבני אדם, ותרופות היעילות אצל בעלי חיים אולי לא יפעלו על גידולים איטיים יותר אצל בני אדם.

קורטוב של מניעה
במידה שחסמי אנגיוגנים יעמדו בהבטחה כנגד הסרטן, חולים יקבלו אותם לזמן ארוך. תרופות אלה יכולות לשמש כתרופות למניעת סרטן לאוכלוסיות בסיכון. כמובן שיש צורך בהוכחות כי מדובר בתרופות בטוחות לשימוש לטווח ארוך. הניסויים הנערכים בבני אדם לא נדרשים לשאלה זו, ונועדו להעריך בטיחות רק למספר חודשים. מחקרים על חיות רומזים לכך שמרכיבים אנטי אנגיוגנים עשויים לא להיות בטוחים מספיק לטווח הארוך הנדרש למניעת גידולים חדשים או התפרצות חוזרת של הסרטן. עכברים שעברו טיפול גנטי להפחתת ה VEGF יכולים לפתח חסכים נוירולוגיים לאחר תקופה ממושכת.
כמות נמוכה מידי של אנגיוגנים יכולה לפגוע בהחלמת הלב מאיסכמיה, הרעבת רקמות הנובעת מאספקת דם לא סדירה. בעת התקף לב קריש דם חוסם את העורקים המספקים דם לשריר להב, ומחסלים חלק מהאיבר. לפיכך טיפול באנטי אנגיוגנים עלול להעלות את הסכנה לחלות באיסכמיה. כמו בכל טיפול אחר, הרופא והחולה נדרשים לבדוק את היתרונות והחסרונות.
יחד עם זאת, חל שינוי בגישה לתקוף את הסרטן. הטיפול העכשווי בהקרנות וכימותרפיה עוצר מקרי סרטן רבים, אך לעיתים קרובות התוצאות זמניות, והגידול חוזר, מתפשט והורג. חלק מהבעיה נובע מחוסר בבדיקות פשוטות וקלות, שיסייעו בהבנת סוג הסרטן הייחודי לחולה, ואת דרכי הטיפול הטובות ביותר בו. ניתוח גנטי של הגידול ושל החולה ישפר את הדיוק באבחנות, כמו גם את התאמת הטיפול ויעילותו.
גישות אנטי אנגיוניות כבר מביאות לשיפור. ככל שהמידע על אנגיו גנים בגידולים מתקדם, ניתן לזהות סרטן על ידי רמת האנגיו גנים העולה בדם.
בהתבסס על מבחנים מולקולריים, רופאים יוכלו להציע תכנית טיפולים שמשלבת חסמי אנגיו גנים המותאמים לגידול עצמו. בדיקות המזהות נוכחות של כלי דם לא רגילים תאפשר לרופאים לזהות את הבעיה בשלב מוקדם. ייתכן שתרופות אנטי אנגיוגניות יפותחו ללקיחה דרך הפה, וחולי סרטן יוכלו לבלוע "גלולה ליום והסרטן במקום". אם זה יהיה המצב, צורות מסוימות של סרטן יהפכו למחלה כרונית בדומה לסוכרת, והרבה מאוד אנשים יהנו מחיים ארוכים וטובים יותר.