תרופות פריון מסרטנות?

נשים רבות שמתקשות להרות מקבלות טיפול בתרופות שנועדו לעורר את הביוץ בשחלה. הטיפול ניתן בעיקר לנשים עם הפרעה בסדירות הביוץ, אך לעיתים ניתן גם לנשים עם אי פריון מסיבה לא ידועה, המתקשות זמן רב להרות, ולנשים שעוברות הפריה חוץ גופית. מאחר וטיפול תרופתי זה קשור בגירוי השחלה ובעלייה ברמות ההורמון הנקבי (אסטרדיול) בגוף - לעתים לרמות גבוהות ביותר - התעורר החשש ביחס להשפעות בעתיד של שימוש בתרופות פריון מסוג זה על הסיכון ללקות בסרטן.

לאחרונה התפרסמו באמצעי התקשורת תוצאות מחקר של חוקרים ישראלים, שניסו להעריך את הקשר בין אי פריון, חשיפה לתרופות להשראת ביוץ וההיארעות של סרטן השד. המחקר נערך בחמישה מרכזי פריון בישראל על בסיס תיקים רפואיים של 5,788 נשים שטופלו בין השנים 1964 ו-1984. תוצאות המחקר היו מעודדות בחלקן, מאחר שנמצא כי אי-פריון ושימוש בתרופות לאי-פריון באופן כללי לא קשורים בסיכון מוגבר לסרטן שד. עם זאת, בקרב נשים עם אי-פריון שטופלו באיקקלומין נמצא סיכון גדול מעט יותר ללקות בסרטן שד. תוצאות מחקר זה חשובות, מאחר שהוא מבוסס על קבוצת מבחן רחבה, אך יש להבינן בהקשר של מגבלות שיטות המחקר. מעקב אחר השפעות ארוכות טווח של תרופה הוא קשה, משום שלא תמיד אפשר לקבל נתונים מלאים על כל המשתתפים בניסוי. כמו כן, ברור שאופן מתן תרופות הפריון כיום שונה במידה רבה מזה שהיה נהוג לפני שנים.

המחקר החדש, כמו גם מספר מחקרים נוספים, מצא קשר בין נטילת איקקלומין וסיכון מוגבר לסרטן שד. לא ברור כיצד התרופה מעלה את הסיכון לסרטן שד. איקקלומין חוסמת קולטנים לאסטרוגן וכך מגרה את המוח להפריש הורמונים אחרים, שמעוררים ביוץ. על פי מנגנון פעולה זה ניתן היה לצפות שהתרופה תגן דווקא מפני סרטן שד. אך לאיקקלומין יש גם פעילות אסטרוגנית חלשה, ויתכן כי בתנאים מסוימים, התרופה עלולה לעורר את תאי סרטן השד להתחלק ולהתרבות. יתרה מזאת, לא מן הנמנע שההשפעה הישירה, נוגדת האסטרוגן, של האיקקלומין על השד מתבטלת לנוכח רמות האסטרדיול הגבוהות בתגובה לגירוי השחלתי.

בעבר פורסמו מחקרים שדווקא שללו קשר בין נטילת איקקלומין וסרטן שד, כולל מחקר שנערך ע"י פרופ' מודן בקרב נשים בישראל. קשה על כן להעריך כיום במדויק את הסיכון הכולל עבור אישה שנוטלת איקקלומין וסרטן שד בעתיד. זאת, עקב הסתירה בין תוצאות המחקרים השונים וההבדלים המשמעותיים באיכות הנתונים שנאספו ובשיטות המחקר.

מרבית המחקרים לא מצאו עד כה קשר בין סרטן שד לטיפול בזריקות להשראת ביוץ, כמו מנוגון, גונל F או פיוריגון. אך יש לזכור שמספר הנשים שאותרו ומשך המעקב אחריהן היה, עד כה, נמוך יחסית. שני ההורמונים המשמשים להשראת ביוץ בזריקות, LH ו-FSH, אינם מוכרים כבעלי השפעה ישירה על רקמת השד, אך יתכן שהם עלולים לתרום לעלייה בסיכון עקב השפעה עקיפה של עלייה ברמות האסטרוגן והפרוגסטרון.

גירוי יתר שחלתי, עם איקקלומין או זריקות להשראת ביוץ, חושף את השחלות לרמות גבוהות מאוד של הורמונים, ומוביל להתפתחות זקיקים מרובים. הוצע על כן, כי יתכן קשר בין טיפולי פריון הגורמים גירוי עז לשחלות והסיכון לסרטן השחלות בעתיד. יש עד כה קושי להוכיח שטיפול להשראת ביוץ מהווה גורם סיכון עצמאי לסרטן שחלות, מאחר ומחלה זו נדירה יחסית, ומופיעה בד"כ בשלב מאוחר בחיים, שנים רבות לאחר השלמת טיפולי הפריון והולדת הילדים. סיכום עדכני של כל המחקרים שנערכו עד כה מעודד, ומורה שאין קשר סיבתי חזק בין טיפולי השראת ביוץ לבין סרטן שד.

קיים מיעוט יחסי של מחקרים שבדקו את הקשר בין סרטן רירית הרחם ובין טיפולי פריון, כנראה עקב נדירות המחלה. עם זאת, התוצאות של המחקרים הגדולים יותר לא שוללות קשר אפשרי. חוקרים סבורים, כי העלייה ברמות האסטרוגנים בעקבות טיפולי הפריון עלולה להעלות את הסיכון לסרטן רירית הרחם. אך עד כה, רוב המחקרים לא כללו מספיק נשים שעברו טיפולי פריון על מנת להוכיח קשר ברור בין תרופות פריון ובין סיכון לסרטן רירית הרחם.

במהלך טיפול השראת הביוץ, שניתן כהכנה לטיפול הפריה חוץ גופית, נשים נחשפות למינונים גבוהים יחסית של זריקות להשראת ביוץ, ובאופן משני לרמות גבוהות של ההורמון אסטרדיול. במחקר גדול שנערך בישראל בקרב 5,026 נשים שטופלו בהפריה חוץ גופית בשנים 1981-1992, לא נמצא קשר בין הטיפול ובין סרטן שחלות, וכך גם במחקר נוסף בקרב 1,082 מטופלות ישראליות. נראה על כן, כי טיפולי הפריה לא קשורים בקשר ברור לסיכון מוגבר לסרטן שד, אך נדרש מעקב ממושך ומקיף יותר על מנת לשלול לחלוטין קשר אפשרי.

הקשר בין נטילת איקקלומין וסיכון מוגבר לסרטן שד עדיין אינו ברור דיו. אומנם המחקר החדש מצביע על קשר אפשרי, אך מחקרים אחרים אינם מורים על קשר סיבתי מובהק בין תרופות להשראת ביוץ וסרטן שד. יש לזכור, שמחקרים שבאים לבדוק את ההשפעה של תרופות פריון על הסיכון ללקות בסרטן בעתיד מוגבלים ע"י בעיות שונות, כמו קבוצות מדגם קטנות ביחס לשיעור ההיארעות של מקרי הסרטן, תקופת מעקב קצרה יחסית, שכיחות נמוכה של שימוש בטיפולי פריון בקרב נשים עם סרטן, וקושי לאסוף נתונים מלאים על גורמים משפיעים, כמו שימוש בגלולות למניעת הריון והיסטוריה משפחתית. חשוב גם להעריך את המשמעות של סיכון היתר שנמצא. לדוגמא, במחקר אחד העריכו שאם העלייה של כ-40% בסיכון לסרטן שד, שנמצא אצל נשים שנטלו תרופות להשראת ביוץ לאחר מעקב של מעל 20 שנה, אכן קיים - הרי שניתן לפרש זאת כ-4 מקרים נוספים של סרטן שד לכל 1,000 נשים שנחשפו לתרופה.

יש לזכור כי מפאת הצורך במעקב ארוך טווח, המחקר החדש נערך בקרב נשים שרובן טופלו בעידן אחר לגמרי של טיפולי פריון, כלומר בעיקר בשנות הששים והשבעים, בהן טיפולי הפריה חוץ גופית עדיין לא היו בנמצא, והשימוש בזריקות להשראת ביוץ היה מוגבל בתחילה למספר מצומצם של "מרפאות פרגונל" ברחבי ישראל. בתקופה ההיא, איקקלומין היה תרופת הפריון העיקרית בשימוש, ונשים רבות עברו מספר עצום של טיפולים חוזרים, במידה ולא הושג הריון או שהיו מעוניינות בילדים נוספים.

תוצאות המחקר החדש, ונתונים נוספים שפורסמו, מורים כי יש צורך בשיקול דעת זהיר בעת מתן איקקלומין. ברור שנחוץ מחקר נוסף שיכלול מעקב ארוך טווח אחר נשים שטופלו עם תרופות פריון. לדעתי, יש להקפיד על מתן איקקלומין רק על פי הסיבות הרפואיות המקובלות, תחת ניטור ומעקב מסודרים ותוך הגבלת מספר הטיפולים. נשים צריכות לדון עם הרופא המטפל ביחס לסכנות הכרוכות בטיפולים הכוללים תרופות להשראת ביוץ. עליהן לשקול את שיעור הסיכונים הבלתי מוכחים אל מול התועלות הברורות של תרופות להשראת ביוץ. עבור מרבית הנשים שסובלות תקופה משמעותית מאי פריון, התועלת בשימוש בתרופות להשראת ביוץ ברורה ומוכחת.

פרופ' דניאל זיידמן, יחידת המחקר, מחלקת נשים ויולדות, המרכז הרפואי ע"ש חיים שיבא, תל-השומר והפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב.

לקריאה נוספת: www.sheba.co.il

בואו לדבר על זה בפורום סרטן השד ובפורום פריון האישה והפריה חוץ גופית.