טיפולים ממוקדים בסרטן ריאה

סרטן ריאה הינו שם כולל למספר מחלות אשר מקורן ברקמת הריאה. עד לפני שנים מועטת הייתה חלוקה פשוטה יחסית עבור רופא שצריך להחליט על טיפולים, בין סרטן ריאה של תאים קטנים לבין סרטן ריאה שאינו של תאים קטנים. לכל אחת מהקבוצות היו טיפולים מיוחדים עבורה. התמונה הופכת לאחרונה מורכבת יותר כאשר אנו מתחילים לזהות בסרטן ריאה שאינו של תאים קטנים קבוצות שונות, ועל כך בהמשך.

בסרטן ריאה שאינו של תאים קטנים ישנו מספר רב יותר של שינויים בטיפול בשנים האחרונות. השינוי שהביא לתוצאות המרשימות ביותר קשור לנושא המכונה התמכרות לאונקוגן, oncogene addiction, מונח זה בא לתאר מצב שבו הגידול תלוי לקיומו והמשך שגשוגו בפעילות יתר של חלבון מסוים לו פעילות של אונקוגן, כלומר חלבון שפעילות יתר שלו יכולה לגרום להתפתחות סרטן. במידה וזוהה אונקוגן כגון זה, וקיימת תרופה שיכולה לעכב את פעילויות היתר שלו, הרי ישנו סיכוי להשיג תוצאות טובות בהרבה בטיפול בסרטן מאשר משיגים בטיפול בכימותרפיות קשות. יש לציין כי לרוב נצפה למצוא מצב של התמכרות לאונקוגן מסוים דווקא אצל החולים הלא מעשנים, אצלם יש פחות שינויים ב-DNA, ולכן יתכן כי עדין שינוי אחד הוא האחראי על התפתחות הגידול.

הדוגמה הבולטת ביותר לשינוי כזה היא זו של השינויים בקולטן EGFR. ב-2004 התגלה כי ל-15%-10% מחולי סרטן הריאה במערב ולאחוז גבוה בהרבה מהחולים במחלה במזרח הרחוק ישנן מוטציות (שינויים ב-DNA) בגן זה. המעניין היה כי אצל אותם חולים עם השינוי ב-DNA נצפתה תגובה מרשימה ביותר לטיפול במעקבים פומיים של EGFR. לפני שנה יצאו המחקרים הגדולים הראשונים שהוכיחו יעילות מוגברת של אותם מעכבים לעומת כימותרפיה אצל אותם חולים. מחקרים אלו הביאו להכללת מעכב EGFR (גפיטיניב, או בשמו המסחרי אירסה) בסל הבריאות לטיפול בחולים להם מוטציה ב-EGFR. בעבודה בעכברים ניתן היה להדגים כי הספיק שינוי בגן ל-EGFR בתאי ריאה כדי להביא ליצירת סרטן ריאה הדומה לחלק גדול מסרטני הריאה אצל לא מעשנים. כלומר יש כאן מצב שבו כנראה החלבון, שהיה אחראי להיווצרות הסרטן הוא בעל תפקיד מרכזי גם בסרטן בשלב מתקדם ופגיעה בו יכולה לפגוע בסרטן.

בדומה ל-EGFR, זיהו לאחרונה גן נוסף בשם ALK שעובר הפעלת יתר בכ-2% מסרטני הריאה. תרופה המעכבת חלבון זה נמצאת בשלבים מתקדמים של ניסיונות קליניים ותקוותנו כי בקרוב תכנס לשימוש קליני נרחב שכן התוצאות הראשוניות בשימוש בה מבטיחות ביותר.

יחד עם זאת יש לזכור כי אצל רוב החולים לא זוהו אונקוגנים אליהם יש התמכרות כנראה בגלל שיש הפעלה של מספר מסלולים חיוניים לגידול. בגדולים אלו הייתה התקדמות איטית יותר אבל חשובה גם היא. הסתבר כי חלק מהתרופות מתאימות לשימוש רק אצל תת קבוצות מסוימות של חולים לדוגמה חולי אדנוקרצינומה. תוצאות ראשוניות של התאמה אישית של טיפולים כימותרפיים ואחרים לפי פרופיל ייחודי לסרטן מראות תוצאות מרשימות. נראה כי בעתיד הקרוב לא נוכל להסתפק בידיעה כי מדובר בסרטן קשקשי לדוגמה, או בלוטי, אלא נצטרך לדעת את פרופיל הביטוי הייחודי של מספר חלבונים בו. יש לציין גם כי אחד השטחים הפעילים ביותר במחקר באונקולוגיה הינו השטח של טיפול בסרטן ריאה, שאינו של תאים קטנים ולכן אנו עדים למספר רב מאד של תרופות, שנבחנות כעת במחקרים קליניים בשלב מוקדם. גם אם רק חלק מהן יגיעו לשימוש יהיה בכך שיפור ניכר. כבר כיום מחקרים בהם היה שימוש במספר תרופות חדישות מדגימים תוצאות מרשימות לעומת המצב לפני עשור.
הבנה מעמיקה יותר בביולוגיה של תאי הסרטן כולל הקשר שלהם לתאי התמך לסרטן חשובה ביותר, וייתכן מאד כי תביא לפריצות דרך נוספות בטיפול במחלה קשה זו בדומה לפריצת הדרך של מעקבי ה-EGFR.

סרטן ריאה של תאים קטנים היא מחלה, שחולים בה כמעט רק מעשנים. מעניין לציין כי לאחרונה בוצע ניסיון מקיף יותר לנסות לזהות את השינויים בחומר הגנטי הגורמים למחלה זו. בוצעה קביעת רצף מלא של כל ה-DNA מתאי המחלה ומתאים בריאים של אותו אדם. קביעת רצף כזה דרשה רק לפני שנים מועטות מאמץ ניכר של עשרות חוקרים ואנשי מחשב והייתה יקרה ביותר ונמשכה חודשים ארוכים ויותר. כיום מחירה של הבדיקה ירד מאד. היה מעניין לקרוא כי לחולה שעישן באופן כבד היו אלפי מוטציות (שינויים ב- DNA). למעשה חושב כי כל 15 סיגריות גורמות לשינוי אחד ב-DNA. אכן גם לא זוהה עד כה שינוי בגן מרכזי אחד שאותו ניתן לשתק, על מנת להתגבר על המחלה בדומה לשיתוק המוצלח של ה-EGFR. יחד עם זאת לאחרונה זוהתה במחלה זו הפעלת יתר של מסלול העברת האותות התוך תאי המכונה מסלול ה"קיפוד" (Hedgehog pathway). בחלק מתאי הסרטן מספר מעכבים למסלול זה זוהו לאחרונה. אנו מחכים בציפייה לתוספת אפשרית של מעכבים אלו לטיפול הקיים, שכן במודלים לסרטן ריאה של תאים קטנים בחיות מעבדה תוספת של מעכבים אלו הביאה לשיפור משמעותי בהישרדות, כנראה עקב פגיעה באוכלוסיות תאים מיוחדות בסרטן.

לגבי הטיפול הקיים: הטיפול הבסיסי במחלה לא השתנה כבר הרבה שנים ומבוסס על שתי כימותרפיות בשם ציספלאטין ואטופוסיד. כימותרפיה חדשה בשם אמרוביצין נמצאת בשלבים מתקדמים של ניסויים קליניים, כל התוצאות הראשוניות מדגימות שיפור בתוצאות ותקוותנו כי אכן ניתן יהיה להכניסה לשימוש קליני נרחב במחלה בקרוב.
בשנים האחרונות נכנסה תרופה נוספת לשימוש בשם טופוטקאן המאושרת לשימוש בקו שני של טיפול. בשנה האחרונה החלו בשיווק בארץ של תרופה זו במתן פומי, דרך הפה. השימוש במתן כזה של התרופה הוא כנראה בעל יעילות קלינית דומה אך מאפשר נוחות רבה יותר בשימוש וחוסך נסיעות לבית החולים עבור חולים הסובלים גם כך ממחלה לא קלה. סוג טיפול חשוב במחלה הוא הטיפול הקרינתי, בשלבים הראשונים של המחלה טיפול זה ניתן לריאות ולמיצר (מדיאסטינום). בהמשך הסתבר כי חלק ניכר מהחולים "מרוויחים" כתוצאה מהקרנות לראש אם אכן הגיבו לטיפול הכימותראפי הראשוני. היתרון הוא בירידה ניכרת באחוז החולים להם יש התפתחות גרורות מוחיות.

לסיכום, אנו נמצאים בתקופה שבה הידע המדעי מתחיל להיתרגם לתוצאות משמעותיות בטיפול בסרטן ריאה. חלה התקדמות מרשימה במספר טיפולים, שהחשובה שבהן היא זיהויה של תת קבוצה של חולים עם סרטן ריאה להם מחלה עם שינויים מולקולאריים, שמביאים לרגישות ניכרת לטיפולים ביולוגים מכוונים למטרה. תקוותנו כי קצב התגליות יתגבר ונראה בקרוב תרופות חדשות וטובות יותר לטיפול במחלה זו.

ד"ר חובב נחושתן הוא רופא במחלקה האונקולוגית של מכון שרת הדסה עין כרם.

המאמר פורסם באדיבות מגזין רפואה וחברה, לרגל ועידת ישראל לרפואה 2010.

בואו לדבר על זה בפורום סרטן ריאה.