סיכול ממוקד לסרטן

ההתקדמות בחקר הסרטן וריצוף הגנום האנושי הביאו, מעבר להבנה המדעית, גם לפיתוחה של משפחת תרופות חדשה נגד סרטן משפחת התרופות ה"ביולוגיות". תרופות אלה מעכבות מסלולים ביולוגיים המופעלים ביתר בתאי סרטן מסוימים, ולכן צפויות לפגוע בתאי הסרטן באופן ספציפי, עם פגיעה מועטה יחסית בתאים בריאים. כל תרופה כזו יכולה לפעול רק נגד אותם גידולים שבהם המסלול הביוכימי שנגדו היא מוכוונת מופעל ביתר, ושאין בהם מסלולים ביוכימיים ה"עוקפים" את מסלול המטרה של התרופה. לפיכך, אבחנת הסרטן הנדרשת להחלטה על טיפול השתנתה: אין עוד די באבחנת הסרטן על-פי צורת התאים ומבנה הרקמה.

הפתולוגיה המודרנית נדרשת לספק מידע על שינויים ברצפי DNA של הגידול הסרטני, שקובעים אם אותו גידול יכול להוות מטרה לטיפול ביולוגי ספציפי. שינויים אלה ברצפי DNA מהווים סמנים (מרקרים) לפוטנציאל ההצלחה של טיפול ביולוגי.

תא הופך להיות סרטני על-ידי שינויים במבנה וברצף של ה-DNA שלו. שינויים אלו מקנים לו את התכונות הסרטניות, הכוללות: צמיחה ללא צורך בגירוי חיצוני; העדר תגובה לגירויים מעכבי צמיחה; העדר תגובת "התאבדות" (אפופטוזיס) בתגובה לנזק ב-DNA; יכולת חלוקה אינסופית, כלומר התגברות על הזדקנות התא; יכולת להפעיל אנגיוגנזה, דהיינו לשפעל לעצמו אספקת דם; יכולת לחדור לרקמות בהתפשטות מקומית וגרורתית; יכולת התחמקות ממערכת החיסון.

בתאי הגוף התקינים מתקיים שיווי משקל בין גירויי חיות וצמיחה מחד גיסא, וגירויי עיכוב צמיחה ומוות תאי מאידך גיסא. שיווי המשקל מתקיים על-ידי "הדלקה" ו"כיבוי" של מערכות חלבונים בתא המשמשות מעין מתגים שיש להם מצבי ON ו-OFF. חלק מהשינויים ב-DNA של התא הסרטני הם שינויים של "רווח תפקודי" (gain of function), שבעקבותיהם חלבונים המקנים צמיחה וחיות מיוצרים בכמויות גדולות ובלתי מבוקרות, או שהם מופעלים תמידית מבלי יכולת לכבות אותם. חלבונים כאלה נקראים חלבונים אונקוגניים. רבות מהתרופות הביולוגיות מוכוונות נגד חלבונים אלו, ובעיקר נגד מסלול איתות תוך תאי מסוים - מסלול הקולטן לגורם הצמיחה האפידרמלי (EGFR epidermal growth factor receptor).

הפעלה של EGFR, לצורותיו השונות, מפעילה את החלבון KRAS, שמפעיל מצידו את החלבון BRAF, שמפעיל לאחר-מכן חלבונים נוספים. כל אחד מהחלבונים לאורך מסלול זה מפעיל מנגנונים שונים התורמים לחיות וצמיחה של התא. במקרי סרטן רבים מסלול זה מופעל ביתר.

קיימות מספר בדיקות חשובות, שמומלץ לציבור הרופאים והחולים להכיר, ובעזרתן מאבחנים התאמה לתרופות ביולוגיות נפוצות. בדיקות אלה הן בדיקות פתולוגיות הנעשות ברקמת הגידול, כאשר מה שנבדק הוא ה-DNA בגידול עצמו:

בדיקת K-RAS בדיקה המבוצעת בגידולים במעי הגס, כשהחולה סובל ממחלה מתקדמת, עם גרורות מרוחקות. אם הגידול מכיל KRAS תקין, ניתן לטפל בחולה בתרופות ביולוגיות כגון ארביטוקס ביחד עם כימותרפיה מחקרים מראים כי 70% מהחולים שהיו להם גרורות מוגבלות לכבד, הגיבו לטיפול בארביטוקס. אצל 34% מהחולים הטיפול הוביל להקטנת הגידול הסרטני, כך שהם יכלו לעבור ניתוח והגרורות הוסרו לחלוטין. לעומת זאת, אם בגידול הסרטני יש מוטציה ב-KRAS המפעילה אותו ללא הפסקה, כל טיפול כנגד EGFR יהיה חסר תועלת (ראו איור). כ-60% מהגידולים הסרטניים במעי הגס הם בעלי KRAS תקין ונטול מוטציות.

בדיקת B-RAF היא בדיקה עבור חולי מלנומה ממארת עם גרורות. בכ-70% ממקרי המלנומה, קיימת מוטציה מפעילה בגן המקודד לחלבון BRAF. התרופה vemurafenib היא מולקולה קטנה המעכבות את פעילות ה-BRAF, ויעילה רק כנגד מלנומות שבהן יש קיימת מוטציה מפעילה ב-BRAF. בנוסף לכך, מוטציות ב-BRAF מופיעות בכ-8% מסרטני המעי הגס. ממחקרים חדשים עולות תוצאות ראשוניות לפיהן שילוב של נוגדנים כנגד EGFR ביחד עם מעכב ה-BRAF עשוי להיות יעיל כנגד גידולים אלה.

בדיקת HER2 היא בדיקה חשובה בכל אבחנה של סרטן השד. מטרתה לגלות אם יש ייצור יתר של חלק ממולקולת EGFR הנקרא Her-2/neu. כיום יש קבוצה של תרופות יעילות המעכבות באופן ספציפי את פעולת Her-2/neu, ובולמות את ההתרבות וההתפשטות של תאי הגידול הסרטני. התרופה הידועה והשימושית ביותר בקבוצה זו היא הנוגדן Trastuzumab, המוכרת בשמה המסחרי הרצפטין.

בדיקות EGFR ו-ALK בסרטן הריאות בחלק מחולי סרטן הריאות שהוא סרטן בלוטי (אדנוקרצינומה), ובפרט בסרטן ריאות בחולים שלא עישנו, זוהו מוטציות מפעילות בקולטן EGFR עצמו. תרופה הנקראת gefitinib יעילה, יחד עם כימותרפיה, בטיפול באותם גידולים שבהם יש מוטציה מפעילה ב-EGFR, אך אינה יעילה, ואף מזיקה, בגידולים ללא מוטציה כזו. שינוי נוסף המתרחש בחלק ממקרי אדנוקרצינומה של הריאה הוא שינוי מבני ב-DNA היוצר ביטוי יתר של חלבון הנקרא ALK, ונגדו פותחה תרופה אחרת: crizotinib. לפיכך, מומלץ וחשוב, כחלק מהאבחנה של אדנוקרצינומה מקדמת של הריאה, לבצע בדיקה של מוטציות ב-EGFR, ושל קיום טרנסלוקציה של החלבון ALK.

הכותב הוא רופא במכון לפתולוגיה של המרכז הרפואי "שערי צדק"

בואו לדבר על זה בפורומים הבאים:

פורום סרטן המעי הגס
פורום סרטן הריאה
פורום סרטן השד