סרטן המעי: מרקרים גנטיים

בעשור האחרון חלה התקדמות של ממש בכל הקשור להבנת מחלת הסרטן. הדרך למהפכה נסללה בידי אלפי חוקרים שניסו לאורך השנים לבדוק, בין היתר, מה גורם למחלה וכיצד ניתן להאריך את חיי החולים ולהצילם.

אחת מפריצות הדרך המשמעותיות הייתה כאשר גילו שגידולים המתפתחים באותו איבר או על אותה רקמה, אינם זהים - אלא נבדלים זה מזה בשל אפיונים גנטיים ייחודיים. הבנה זו הובילה לפיתוח של טיפולים ותרופות ביולוגיות, מותאמות אישית.

כיצד מרקרים גנטיים עשויים לנבא הצלחה של טיפול ביולוגי?

ההבנה כי גידולים סרטניים בתוך אותו איבר שונים זה מזה מבחינה גנטית, היא אחד הגורמים לכך שכיום הפתולוגיה המודרנית נדרשת לספק מידע על שינויים גנטיים של הגידול הסרטני, בעיקר משום ששינויים אלה מהווים סמנים (מרקרים) מנבאים לפוטנציאל ההצלחה של טיפול ביולוגי.

בין הדוגמאות הבולטות להתקדמות המחקר: המרקר 'הר-2' (HER2) שנמצא בחלק מהגידולים של חולות בסרטן השד, והמרקר 'אי-ג'י-אף-אר' (EGFR) המאפשר לאבחן גידולים ספציפיים בסרטן ריאות ולהציע להם טיפול מותאם.

אחד התחומים בהם חלה לאחרונה התקדמות משמעותית בהבנה הגנטית של הגידול הוא סרטן המעי הגס. מציאת סמנים גנטיים חדשים שינו לחלוטין את תפיסתנו את המחלה, - וכפועל יוצא מכך גם את האסטרטגיה הטיפולית. המידע החדש מתייחס לקולטן (רצפטור) ה-EGFR, לו יש תפקיד בתהליך התפתחות המחלה: בחלוקת תאים והתרבותם המואצת, שליחת גרורות והיווצרות כלי דם חדשים המזינים את התאים. עד 2009, לא היה ברור מדוע יש חולים המגיבים טוב לטיפול נוגד 'אי-ג'י-אף-אר' (ANTI EGFR) וחולים אחרים אינם מגיבים טוב.

פריצה הדרך הראשונה בחקר הגידולים בסרטן המעי הגס הייתה כאשר זוהה המרקר 'קיי-ראס' (KRAS). היום אנו יודעים שזיהוי המרקר KRAS'' באמצעות בדיקה גנטית פשוטה יכול לנבא סיכוי ליעילות או לחוסר יעילות של טיפול ביולוגי.

עובדה זו הובילה אותנו להמשיך לחקור ולזהות מרקרים נוספים - וזוהה גם מרקר נוסף בשם 'אן-ראס' (NRAS). נמצאו חולים עם KRAS ו-NRAS תקינים, והיו חולים שאצלם ה-KRAS היה תקין אבל ה-NRAS היה מוטנטי (עם מוטציה).

מחצית מהחולים עם סרטן מעי גס גרורתי הם עם מאפיינים תקינים של RAS תקין (כלומר 'קיי-ראס' ו-'אן-ראס' תקינים). חולים שיש להם מוטציה בגן NRAS לא יגיבו למעכבי EGFR, בעוד שרק חולים עם גן תקין ייהנו מיעילות של הטיפול. עוד זוהה מרקר גנטי בשם 'בי-ראף' (BRAF) - ומרקרים נוספים מצויים בתהליכי מחקר.

מבחינה קלינית, החשיבות הרבה בזיהוי הגנים ממשפחת 'ראס' (KRAS ו-NRAS) היא בכך שהרופאים נעזרים בהם כמרקרים מנבאים, שכן ניתן - באמצעות הבדיקה -לטפל בחולים שהגידול שלהם יהיה רגיש לתרופות ספציפיות, ולחסוך מהחולים האחרים טיפול מיותר, שגם לא יועיל להם.

מהי המשמעות של הידע הרפואי העכשווי אודות מרקרים גנטיים?

לזיהוי המרקרים הגנטיים יש השפעה נוספת ומכריעה גם על תחום חקר סרטן המעי הגס כולו. למעשה, הידע הגנטי הרב שהצטבר בחמש השנים האחרונות הפך את רוב המחקרים בתחום התרופות, שנעשו בעשורים האחרונים, לידע כמעט בלתי רלוונטי. המחקרים מבוססים על חלוקה לזרועות מחקר הצריכות להיות זהות במאפיינים שלהן - מלבד הטיפול שנחקר.

אולם, רוב המחקרים בעבר התבססו על מאפיינים פתולוגיים רקמתיים של הגידול הסרטני. כלומר: חולים עם גידול סרטני, למשל במעי הגס, הוגדרו כחולים באותה המחלה. עם התפתחות ההבנה הגנטית, אנחנו כבר יודעים כי מדובר בלפחות חמש מחלות סרטן שונות המתפתחות במעי הגס - ולכן אי אפשר להכניס למחקר את כל החולים, ללא חלוקה למאפיינים הגנטיים של המחלה. הבנה זו מעלה שאלות לגבי תוצאות מחקרים שנערכו לפני הופעת המרקרים הגנטיים - וייתכן וצריך לעשות היום בדיקה מחודשת, מחקר רטרוספקטיבי, של תרופות שאושרו בעבר, ולזהות תת קבוצות עם מאפיינים גנטיים. מחקרים חדשים אלה, ייתכן ויציגו נתונים שונים לחלוטין, מאלה הידועים לרפואה היום.

לדוגמה: ישנן תרופות כימותרפיות ותיקות אשר בכל מחקר בהן השתתפו, הציגו יעילות רק בכ-14% מהחולים בלבד. אם נבדוק מחדש את המחקרים על פי מאפיינים גנטיים, ייתכן ונצליח לזהות תת-קבוצה עבורה התרופות הללו יעילות באחוזים גבוהים מאוד. בדיקה מחודשת כזו, תאפשר לנו לזהות מראש את החולים עבורם התרופה תציג תוצאות משמעותיות.

האם יש הבדל בין גידולים במעי הימני לבין גידולים במעי השמאלי?

המחקר הגנטי מאפשר בתקופה זו פריצת דרך מדעית נוספת, בהבנה שלנו את הגידול הסרטני במעי הגס. הושג זיהוי לכך שיש שוני גנטי בין גידולים הנמצאים בתוך החלק הימני של המעי הגס לבין אלה שנמצאים בצידו השמאלי. תוצאות המחקרים הראו שהשוני בין הגידולים נובע ממאפיינים גנטיים המבוססים בין השאר על הדרך בה מתפתח המעי הגס עוד בשלב העובר, וגם בגלל מאפיינים סביבתיים שונים, כגון בקטריות וחיידקים - וכן כי יש קשר בין מאפיינים גנטיים של הגידול לבין המאפיינים הסביבתיים. עוד הושג זיהוי לכך שקיים הבדל בסיכויי ההישרדות, אחרי חזרה של גרורות, בין גידולים בצד ימין לבין גידולים בצד שמאל של המעי. בגידולים בצד שמאל, יש פרוגנוזה טובה יותר. הגידולים בצד שמאל רגישים יותר לטיפול. כמו כן, נמצא קשר בין מקום הגידול במעי הגס, לבין המאפיינים של הסמנים הגנטיים.

כיום ברור, יותר מתמיד, כי לא ניתן להתחיל טיפול בחולה בסרטן המעי הגס ללא אפיון גנטי. לפיכך, ההתייחסות בפרקטיקה הרפואית צריכה להיות כזו המקדמת טיפול קליני המבוסס על בדיקות גנטיות. הרופא המטפל צריך כלים אבחנתיים ברורים שיאפשרו לו להתאים את הטיפול המיטבי לחולה. מיקום הגידול וההבנה שלמיקום ישנה סיבה גנטית, מחד, והכנסת בדיקות לסמנים גנטיים בטיפול בסרטן מעי גס, מאידך, מאפשרות לזהות מראש את קבוצת החולים שמתן טיפול בתרופות מותאמות ישפר את סיכויי הישרדותם.

בחודשים האחרונים פורסמו אנליזות על הטיפולים בסרטן המעי גס, שהראו שמתן ארביטוקס בקו ראשון לחולים גרורתיים עם NRAS ו-KRAS תקינים האריך את חיי החולים בשבעה חודשים נוספים, לעומת מתן תרופה ביולוגית אחרת.

מה צפוי בעתיד המחקר והטיפול בסרטן?

המדע והמחקר מתקדמים בקצב מהיר. לעתים קשה למוסדות המטפלים להדביק את קצב המידע ולהתאים את עצמם לגילויים המדעיים, אך נראה שבכל זאת חלה התקדמות כלשהי בתפיסה.

כך, למשל, רשות התרופות האירופית (EMA) דורשת היום לתכנן מחקרים הלוקחים בחשבון סמנים גנטיים ויוצרת מסגרת ליישום רפואה מותאמת אישית. אנו רואים גם התקדמות בפרקטיקה הטיפולית, בקצב ההטמעה של סמנים גנטיים שונים, כדוגמת ה- KRAS וה-NRAS בסרטן המעי הגס.

אין ספק שהאתגר הגדול הניצב בפני החוקרים היה - ועודנו - להבין מה גורם לגידולים להיות שונים זה מזה, למצוא מרקרים גנטיים נוספים, ולזהות את הטיפול המותאם למחלה ספציפית. נדרש מאמץ משולב של הגנטיקאים, האונקולוגים, הפתולוגים, החוקרים ומערכות הבריאות השונות, על מנת להבטיח שהמסע לא ייעצר כאן, אלא שבעתיד הקרוב יימצאו סמנים גנטיים נוספים שימשיכו את המהפכה בדרך להבנת מחלת הסרטן - ולהביא לריפוי החולים.

פרופ' סבין טאזפאר, המחלקה לגסטרואנטרולוגיה, היחידה לאונקולוגיה של מערכת העיכול, בית החולים האוניברסיטאי לובן, בלגיה

בואו לדבר על זה בפורום סרטן מערכת העיכול (גיסט GIST).