הפטיטיס סי: הווירוס, הסל והסיכון שחוסל

נגיפים בכלל ונגיף דלקת הכבד מסוג C בפרט (HCV: הפטיטיס סי), נמנים על הגורמים העיקריים למחלות כבד. שכיחות נשאי ה-HCV בעולם המערבי עומדת על כ-2% מהאוכלוסייה (כ160,000 אזרחים נשאים בישראל). רוב נשאי הווירוס הם נשאים בלבד; כלומר: הווירוס נמצא בדמם, אך איננו תוקף את הכבד.

חלקם חולים ללא תסמינים; כלומר: הווירוס פוגע בכבד, אך בגלל הרזרבות העצומות ויכולת ההתחדשות של רקמת הכבד, החולה איננו סובל, עד שלב מתקדם של המחלה; וחלקם חולים, הפוקדים את מרפאות הכבד בארץ.

האם קיימים סוגים שונים של HCV?

לווירוס ה-HCV ישנם מספר תתי-סוגים, המכונים "גנוטיפים". בישראל מאותרים ארבעה: השכיח ביותר הוא גנוטיפ 1 (70%), השני בשכיחותו גנוטיפ 3 (כ-20%), לאחר מגן גנוטיפ 2 (כ-8%) והכי פחות שכיח גנוטיפ 4 (כ-2%) .

על פי הסטטיסטיקות, 80% מהנדבקים בנגיף יפתחו מחלת כבד כרונית במשך שנים רבות ו20% מתוכם יפתחו מחלת כבד קשה (שחמת הכבד), על כל סיבוכיה: דימומים ממערכת העיכול, צבירת נוזלים בחלל הבטן וסכנת זיהום משני, מצב בלבולי המכונה "אנצפלופתיה" וסכנת התפתחות גידול בכבד. חולים אלה נמצאים בסכנת תמותה - וזקוקים בחלק גדול מהמקרים להשתלת כבד.

כיצד ניתן לטפל בהפטיטיס C?

הדרך המרכזית לטפל במחלה היא למנוע את יכולת השכפול העצמי של הנגיף. במשך שנים רבות, שימשה התרופה "אינטרפרון" אבן יסוד בטיפול בחולים ובנשאים, כאשר אחוז התגובה עמד על 7%. עם הזמן, התפתח ה"פג-אינטרפרון", בשילוב תרופה הנקראת "ריבאוירין" והתגובה עלתה לכ-40%, לאחר טיפול במשך שנה, הכולל הזרקה שבועית, אך במחיר של תופעות לוואי רבות, חלקן קשות ביותר.

לפני כחמש שנים, קיבל הטיפול ב"אינטרפרון" חיזוק, באמצעות מעכבי האנזים "פרוטאז" (אנזים המשפיע על שכפול הווירוס). שיעור התגובה עלה לכ-70%-80%, אך עדיין מדובר בטיפול ממושך, עם תופעות לוואי משמעותיות. הצלחה טיפולית ((SVR - Sustained virologic response בעידן האינטרפרון, הוגדרה כהיעלמות הווירוס מהדם - 6 חודשים לאחר תום טיפול.

מהו הטיפול החדש בהפטיטיס C?

בשנים האחרונות, חל מהפך משמעותי בטיפול בנגיף ה-HCV! כיום, בזכות פיתוח תרופות המעכבות אנזימים מסוימים, ההכרחיים ליכולת שיכפול הנגיף, ניתן להשיג הצלחה טיפולית בשיעור למעלה מ-95%, באמצעות טיפול קצר הנמשך 12 שבועות, הניתן דרך הפה, כמעט ללא תופעות לוואי משמעותיות. לעתים, במקרים קשים, ניתן הטיפול במשך 24 שבועות, ובתוספת "ריבאוירין".

מדובר בפריצת דרך משמעותית, עם פוטנציאל ברור למיגור מחלה ויראלית, עם אחוזי תחלואה ותמותה משמעותיים!
הטיפולים העיקריים, המשלבים מספר מנגנונים שונים, המעכבים את שיכפול וירוס ה-HCV:

עיכוב האנזים פרוטאז, לדוגמא: simeprevir (janssen) asunaprevir (BMS) paritaprevir (abbvie)או zepatier ( MSD) יחד עם עיכוב NS5A

עיכוב האנזים פולימראז, לדוגמא: sofosbuvir (gilead) dasabuvir (abbvie),

שיכפול לא אנזימתי, לדוגמא: NS5 - daclatasvir (BMS) ledipasvir(gilead) ombitasvir (abbvie)

כפי שניתן לראות, כל מולקולה מעכבת אזור מסוים, האחראי לשכפול הנגיף. בשילוב התרופה viekirax exviera, עיכוב שכפול הווירוס פועל בכל אחת מהקבוצות - וכך מעכב את כל אתרי השכפול בנגיף, ומכאן יעילותה.

הבעיה העיקרית הינה העלות הגבוהה ביותר של התרופות החדשות. הטיפול עדיין יקר אך המחיר נמצא במגמת ירידה.

מה באשר לסל התרופות? כמה מהטיפולים נכללים בו - במהלך השנים?

בתקופת הטיפול ב"אינטרפרון", ההוריה לטיפול התבססה על רמת אנזימי הכבד, כמות הווירוס בדם ודרגת הנזק הכבדי המוגדר כצלקת: פיברוזיס. הפיברוזיס נמדד בביופסיית הכבד או בשיטות לא חודרניות (פיברוסקאן, המבוסס על עקרון האולטרסאונד; ופיברוטסט, בדיקת דם). הפיברוזיס מתחלק ל-5 דרגות, החל מF0 (היעדר פיברוזיס) ועד F4 (שחמת).

בשנה שעברה, 2015, נכנס לסל הבריאות המשלב התרופתי viekirax/exviera, המעכב בסך הכול את כל האתרים. המשלב אושר רק לחולים עם גנוטיפ 1 בדרגת פיברוזיס גבוהה (F3-4) וב-2015 טופלו בארץ 1,500 חולים. רובם המכריע הבריא או נמצא עתה בשלבי החלמה מתקדמים.

השנה התווספו לסל 4 תרופות חדשות, המאפשרות לטפל בכל החולים בסיכון עם דרגת פיברוזיס F3-4 בכל הגנוטיפים. ובנוסף, אושר לבצע במסגרת הסל את אחת הבדיקות הנ"ל בכל שנתיים, כך שמטופל שלא נמצא מתאים לטיפול, מפני שמחלתו קלה יחסית, יכול להיות סמוך ובטוח שאם תחול החמרה, היא תתגלה - והוא יקבל טיפול כנגד הווירוס. ההוריה לטיפול בתרופות החדשות מורכבת בעיקר מהגנוטיפ ומדרגת הפיברוזיס (דרגת הנזק הנגרם לכבד, הבא לידי ביטוי בהצטלקות רקמת הכבד).

ומה באשר לתרופות שהתווספו לסל הבריאות 2016?

1. שילוב Exviera-Viekirax. כאמור, התרופות החדשות, המיוצרות על ידי חברת abbvie, פועלות ישירות נגד הנגיף - ופוגעות בו ב-3 מנגנונים שונים. התרופות יעילות, בטוחות, ניתנות לזמן קצר ותופעות הלוואי שלהן מינימליות. במשלב תרופות אלה, הודגמה הצלחה בשיעור 100% לאחר 12 שבועות טיפול, גם בחולים קשים הסובלים משחמת הכבד וגם ללא תוספת ריבאוירין.

ההצלחה הטיפולית נובעת ממנגנון פעולה משולש אשר איננו חופף: 3 חומרים פעילים שונים "תוקפים" את הווירוס בשלושה אתרים שונים שלו - מנגנון משולב ייחודי זה פותח במטרה להבטיח "חיסול" מוחלט של הווירוס ומניעת הישנותו/שכפולו מחדש והיווצרות זנים עמידים.

מנתונים שנאספו והוצגו לאחרונה בכנסים רפואיים, עולה כי תוצאות המחקרים הקליניים של הטיפול משוכפלים בצורה כמעט מדויקת ל"חיים האמיתיים" - ומדגימים הצלחה טיפולית של עד 100% (12SVR) בכל החולים שטופלו, לרבות בקרב החולים הקשים.

תוכנית תמיכה חדשה, אשר פותחה ואושרה בסיוע אגף הרוקחות של משרד הבריאות, מסייעת למתמודדים עם הפטיטיס C למלא את הוראות הרופא בצורה מדויקת - ולהשלים את הטיפול שנרשם.

2. SOFOSBUVIR (400 mg SOVALDI), של חברת GILEAD: התרופה הראשונה שנכנסה לשוק כתחליף או בנוסף לאינטרפון, מאושרת לטיפול במגוון גנוטיפים 1-4, הטיפול הראשון שאושר לממתינים להשתלת כבד ולאלה הסובלים משילוב HCV/HIV. מדובר במעכב האנזים פולימראז, אנזים חשוב בתהליך שכפול הווירוס.

הטיפול המומלץ: גנוטיפ 4,1 - סופוסבוביר בשילוב ריבאוירין ואינטרפרון 12 שבועות.

באלה שאינם יכולים לקבל אינטרפרון - סופוסבוביר, בשילוב ריבאוירין למשך 24 שבועות.

גנוטיפ 2 - סופוסבוביר וריבאוירין למשך 12 שבועות.

גנוטיפ 3 - סופוסבוביר וריבאוירין, עם או בלי אינטרפרון, ל-12/24 שבועות.

הממתינים להשתלת כבד: סופוסבוביר וריבאוירין עד ההשתלה.

על סמך מרבית העבודות, ההצלחה הטיפולית (מיגור הווירוס לאחר 12 שבועות טיפול) עומדת על למעלה מ90%, עם מיעוט תופעות לואי (סדר גודל של עייפות וכאב ראש - וללא תופעות לואי קשות). אם לוקחים בחשבון את כל העבודות, בהן הייתה מעורבת התרופה, עומדת ההצלחה הטיפולית על 50%-90%.

3. HARVONI - חברת Gilead שילבה שתי תרופות, האחת Ledipasvir 90 mg , המעכבת את האתר NS5A המאפשר לווירוס חלוקה לא אנזימתית, עם מעכב הפולימראז sofosbuvir 400 mg (Sovaldi).

בכך, אפשרה נטילת כדור אחד ליום בלבד, במשך12 שבועות, לטיפול בחולים הסובלים מהפטיטיס C ומשתייכים לגנוטיפ 1. לחולים קלים, שמעולם לא טופלו וכמות הווירוס בגופם נמוכה מ6 מיליון יחידות למיליליטר, ניתן להסתפק ב-8 שבועות טיפול; ואילו במנוסים, שנכשלו בטיפול קודם ובשחמתיים, מוצע לטפל 24 שבועות.

2,000 חולים מכל הסוגים (למעט שחמת בשלב מתקדם) טופלו בתרופה, 94%-99% מתוכם מיגרו את הווירוס! רק פחות מאחוז הפסיקו את הטיפול בגלל תופעות לוואי - וזאת, ללא תוספת ריבאוירין. במקרים מעטים, נצפו תופעות לוואי קלות כגון עייפות, כאב ראש, בחילה או שלשול.

היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו רק בגנוטיפ 1 ולא ביתר הגנוטיפים.

תרופות שלא מומלץ ליטול ביחד עם הרבוני, על מנת לא להוריד את פעילות התרופה -Carbamazepine, oxcarbazepine, phenobarbital, phenytoin, rifabutin, rifapentine and tipranavir/ritonavir.

4. DAKLINZA (Daclatasvir) של חברת BMS - מעכב של החלבון הנגיפי NS5A ומאושר בארה"ב ובאירופה, לטיפול בחולי הפטיטיס סי, כולל חולים שחמתיים. התכשיר מאושר באירופה לטיפול בגנוטיפים 3,2,1 ו-4 של נגיף ה-HCV, בשילוב עם התרופה Sofosbuvir.

בארה"ב התרופה מאושרת לטיפול בגנוטיפ 3. מדובר בשילוב Daclatasvir-Sofosbuvir המומלץ ע"י ארגון הכבד האירופאי (EASL) לטיפול בכל הגנוטיפים של הנגיף, כולל חולים עם שחמת לא מפוצה.

התכשיר נלקח פעם ביום דרך הפה, במשך 12 עד 24 שבועות, בהתאם לגנוטיפ הנגיף וחומרת מחלת הכבד.

Daclatasvir בשילוב עם Sofosbuvir נבחן במספר מתארים: חולים נאיביים (לא טופלו בעבר); חולים אחרי כישלון טיפולי, כולל כישלון של מעכבי הפרוטיאז Telaprevir ו-Boceprevir; וחולים עם מחלה מתקדמת, כולל חולים אחרי השתלת כבד.

בחולי גנוטיפ 1 נמצאה תגובה (SVR) של מעל 95%. בחולים עם שחמת לא מפוצה ואחרי השתלת כבד נמצאו SVR של 83% ו-94% בהתאמה. בחולי גנוטיפ 3 לא שחמתיים נמצא טיפול ב-Daclatasvir-Sofosbuvir ל-12 שבועות SVR 96%.

במסגרת תכנית חמלה אירופאית, נבחנה הקומבינציה בחולי גנוטיפ 3 עם מחלת כבד מתקדמת וסיכון גבוה לדה-קומפנסציה או מוות. טיפול של 24 שבועות השיג SVR בשיעור 87%.

הקומבינציה Daclatasvir-Sofosbuvir היא כיום המשטר הטיפולי היחיד ללא אינטרפרון, המומלץ ע"י איגוד הכבד האירופאי (ה-EASL) לטיפול בחולי גנוטיפ 3 עם מחלה מתקדמת. בגנוטיפ 2 ו-4 לקומבינציה SVR הצלחה מעל 95%.

5. ZEPATIER - חברת MSD פיתחה כדור המשלב Grazoprevir 100mg (Protease inhibitor), יחד עם Elbasvir 50mg (NS5A inhibitor), לחולים עם גנוטיפ 1, F3-4.

התרופה ניתנת למשך 12 שבועות, ללא ריבאוירין (למעט חולים מנוסים עם גנוטיפ 1a שלא הגיבו לטיפול משולב אינטרפרון, הזקוקים ל-16 שבועות טיפול עם ריבאוירין). ניתן גם לקצר את הטיפול ל-8 שבועות בחולים עם גנוטיפ 1b.

יעילות הטיפול גבוהה ביותר: 95%-100% SVR בחולים שלא טופלו מעולם (נאיביים) מגנוטיפים 1, 4; ויעילות בשיעור 99% בחולים עם גנוטיפ 1b. בחולים שטופלו בעבר ונכשלו (מנוסים), היעילות גבוהה ביותר: 95%-100%, כמו גם בחולים הסובלים משחמת הכבד (יעילות בשיעור 98%-100%); ובחולים הסובלים ממחלת כליות ומוגבלים בחלק מהתרופות (99%) - תגובה לכדור ביום למשך 12 שבועות ללא ריבאוירין!

לסיכום: מדובר בעידן חדש של תרופות קלות ללקיחה, כמעט ללא תופעות לוואי, עם הצלחה כמעט מלאה -במיגור וירוס ההפטיטיס C, הגורם לתחלואה ותמותה משמעותיים.

פרופ' רן אורן הוא מנהל המכון לגסטרואנטרולוגיה ומחלות כבד, המרכז האוניברסיטאי הדסה, ירושלים. ובעל קליניקה במרכז וייצמן , רחוב וייצמן 14, בתל אביב

סייעה בהכנת הכתבה: יערית טרבלסי, כתבת zap doctors.

בואו לדבר על זה בפורום הפטיטיס C.