החלבון ATM - מפתח להבנת A-T

המחלה התורשתית הקשה ataxia-telangiectasia- A-T התגלתה במרבית אוכלוסיות העולם, ותדירותה הממוצעת הינה אחת ל-100 אלף לידות. בארץ התגלתה המחלה בין יהודים יוצאי צפון אפריקה (תדירות הנשאים בעדה זו - בערך 1%), בין ערבים, דרוזים ובדואים.

A-T הינה מחלה אוטוזומית רצסיבית: הורי הילדים החולים הינם נשאים, בעלי עותק אחד תקין ועותק אחד פגום של הגן האחראי למחלה. בכל הריון של זוג כזה קיים סיכון של 25% ללידת ילד חולה במחלה.

A-T מתגלה, בדרך כלל, במהלך שנת החיים השנייה, כאשר הילד מתחיל ללכת. הוא מרבה ליפול, מאבד את שיווי המשקל שלו ומהלך "על בסיס רחב". בהדרגה, מתברר כי מדובר בפגיעה נוירומוטורית מתקדמת, המתבטאת בחוסר תיאום בין תנועות הגפיים, תנועות בלתי רצוניות של הגפיים והעיניים וחוסר שיווי משקל ההולך ומחריף. בגיל 8-10 שנים הילד מרותק לכסא גלגלים, ובהדרגה הופך לנזקק לעזרת הזולת בכל הפעולות היומיומיות. הפגם הנוירומוטורי המתקדם נובע מניוון הדרגתי של קליפת המוחון (צרבלום), בעיקר אבדן מתקדם של תאי פורקינייה, האחראים לתפקידו העיקרי של המוחון - וויסות ותיאות התנועות המוטוריות. תופעה בולטת נוספת בחולי A-T הינה התרחבות נימי דם (telangiectasia) בגלגל העין, ולעיתים - גם בעור הפנים ובאוזניים. הצירוף של חסר שיווי המשקל (ataxia) ותופעה זו הקנה למחלה את שמה.

A-T אינה מתמצה רק בתופעות אלה. A-T הינה מחלה רב-מערכתית, הפוגעת במגוון של רקמות בגוף. תסמינים נוספים הם חסר חיסוני ותגובה לקוייה לנגיפים ולמיטוגנים; אי-יציבות כרומוזומית; רמה גבוהה של החלבון העוברי alpha-fetoptotein בדם; נטיית-יתר לסרטן, בעיקר ללימפומות ולויקמיות; ורגישות-יתר קיצונית לקרינה מייננת. תאיה מחולי A-T הגדלים בתרבית רגישים באורח קיצוני לאפקט הציטוטוקסי של קרינה מייננת וכימיקלים המחקים את פעולתה (כימיקלים רדיומימטיים). ראוי לציין כי A-T הינה מחלה חשוכת מרפא, המתקדמת בקצב, שאינו ניתן לשליטה. החולה סובל מנכות קשה ביותר, והטיפול בו מהווה מעמסה עצומה על משפחתו.

אוניברסיטת תל אביב היא אחד המרכזים החשובים בעולם לחקר המחלה A-T. הגן האחראי למחלה התגלה ובודד במעבדתנו ב-1995 וכונה ATM. גילוי הגן אפשר לראשונה אבחון טרום-לידתי מדוייק ונוח של המחלה. מצאנו כי גן זה מכתיב חלבון גדול ביותר, בעל יכולת לזרחן חלבונים אחרים (קינאז של חלבונים). A-T נגרמת כתוצאה מחסרונו של ATM בגופם של החולים. אבדן החלבון נגרם על ידי פגמים בגן האחראי לייצורו, שאף הוא מכונה ATM. החלבון ATM מפקח על מערכת מסועפת של תגובות תאיות לנזקים הנגרמים לחומר התורשתי של התא על ידי קרינה מייננת וכימיקלים שונים. הקרינה והחומרים הפועלים כמוה גורמים לשברים במולקולת הדנ"א - החומר התורשתי שלנו. שברים אלה מסוכנים ביותר לתא, וחייבים להיות מתוקנים במהירות.

לתא יש, אכן, מערכת מורכבת ביותר, המגיבה להופעת שברים אלה וכוללת תהליכים רבים, המופעלים בתא מייד לאחר גרימתם. מטרת התהליך היא לתקן את השברים ולהחזיר את חיי התא למסלולם התקין. החלבון ATM אחראי להפעלתה של מערכת נרחבת זו, ובהיעדרו, היא אינה מופעלת. בתגובה לנזק זה, עובר החלבון שפעול, פעילותו מתגברת, והוא מזרחן שורה ארוכה של חלבוני מפתח במערך התגובה לנזקי הדנ"א. בכך הוא שולט בפעולתו של מערך מסועף זה. מכיוון שגופנו חשוף יום יום לגורמי נזקים שונים, וביניהם קרינה וחמרים הפועלים כמוה, וכן חמרים הפוגעים בדנ"א, אשר נוצרים במהלך המטבוליזם הנורמלי, פעולתו של החלבון ATM נדרשת על העת. בהיעדרו, מצטברים נזקים, הפוגעים במיוחד במערכת העצבים ובמערכת החיסון.

אנו מאמינים כי הבנת דרך פעולתו של החלבון ATM והמערכות התאיות שבהן הוא שולט, תביא להבנה טובה יותר של המחלה ותקדם אותנו בדרך למציאת דרכי טיפול חדשות בחולים, אשר יאטו את קצב התקדמות המחלה, ישפרו את איכות חיי החולים ויביאו להארכתם. לשם כל אנו מפעילים שורת שיטות מחקר כדי להבין כיצד מגיב החלבון ATM לנזקים בחומר התורשתי של התא, ומה מהם המנגנונים התאיים שבהם הוא שולט. לאחרונה גילינו מספר תהליכים חדשים הנתונים לשליטתו של ATM, וכל גילוי כזה מאיר את עינינו באשר לדרך פעולתו של חלבון זה. אנו מתרכזים בעיקר במערכת העצבים ולשם כך בנינו מספר מערכות ניסיוניות המאפשרות לנו לעבוד עם תאי עצב בתרבית רקמה. בנוסף לכך, צפוי כי מחקר זה יתרום פענוח תהליכים החלים במחלות נפוצות שונות, החל ממחלות ניווניות של מערכת העצבים ומחלות מערכת החיסון וכלה בסרטן.

אבחונה של A-T הינו לעיתים קרובות שגוי. בדרך כלל, האבחנה השגוייה היא שיתוק מוחין מלידה. לאבחנה השגוייה השלכות חמורות: ההורים אינם מקבלים יעוץ גנטי, ונמנעת מהם האפשרות לאיבחון טרום לידתי של המחלה בהריונות הבאים. לפיכך, חשוב להגביר את מודעות הרופאים למחלה זו ולחדד את התודעה כי יש לבצע אבחנה מבדלת ל-A-T בכל מקרה של אטאקסיה בגיל הילדות. זאת על ידי בדיקה כרומוזומית, בדיקת alpha-fetoprotein, ותשומת לב לטלאנגייקטאסיות. עם זאת, הטלאנגייקטאסיות מופיעות לעיתים בגיל מאוחר יחסית (6-7 שנים), ולעיתים אינן מופיעות כלל. קריטריון אבחנתי חד משמעי הינו רמת החלבון ATM, הנמדדת בשורות תאים מן החולים. בדיקה זו מחייבת הקמת שורת תאים, מכיוון שרמת ATM בתאי דם לבנים הינה כמעט אפסית, ולכן אינה ניתנת למדידה בדוגמת דם היקפי.

חשוב לציין כי בעדת יוצאי צפון אפריקה קיים "אפקט מייסדים" לגבי A-T, כלומר, קיימת מוטציה אחת ויחידה, הגורמת למחלה בעדה זו. לפיכך, כל החולים מעדה זו הינם הומוזיגוטים למוטציה יחידה זו. זיהוי קיומה של מוטציה זו בדנ"א הינו פשוט ביותר. מבחן פשוט זה מסייע רבות באבחון A-T במשפחות מעדה זו (אך הוא אינו ישים לגבי המשפחות מקבוצות אתניות אחרות). חשוב לציין, כי מבחן זה יכול לשמש לביצוע בדיקות סקר (screening) של נשאים בין יוצאי צפון אפריקה, ובמיוחד לזיהוי נשאים בין בני זוג העומדים להקים משפחה. אם שני בני הזוג הינם יוצאי צפון אפריקה, מן הראוי יהיה לבדקם לנשאות ל-A-T, כפי שהדבר נעשה לגבי מחלת Tay-Sachs ביוצאי אירופה. בכך ניתן יהיה להשיג מניעה של לידת חולים נוספים בין יהודי הארץ.

אנו מקווים כי על סמך תוצאותינו ניתן יהיה בעתיד לסרוק מאגרים גדולים של כימיקלים, שהוכנו ע"י חברות שונות, ולאתר מביניהן תרופות פוטנציאליות, אשר יוכלו להאט את קצב התקדמות המחלה. כאמור, המפתח להתקדמות זו הינו בהבנה ובידע שלנו על דרך פעולתו של החלבון החסר בחולי A-T - החלבון ATM.

* יום ה-AT מצוין ב-19 בפברואר.

בואו לדבר על זה בפורום תסמונת אוסלר-וובר-רנדו (HHT).