תסמונת האיקס השביר: חשוב להיבדק

תסמונת ה-X השביר (Fragile X syndrome - FXS) היא תסמונת גנטית, הנחשבת לגורם הראשון לפיגור שכלי העובר בתורשה. באוכלוסייה הכללית בעולם, על כל 5,000 לידות - נולד תינוק חולה, בעקבות תסמונת ה-X השביר.

תסמונת ה-X השביר גורמת לפיגור שכלי ברמות שונות - ויכולה לגרום לשורה של תסמינים נוספים: נוירולוגיים - קוגניטיביים, התנהגותיים ותסמינים הקשורים במבנה פנים וגוף מיוחד.

תסמונת ה-X השביר מורשת מאם נשאית של מוטציה גנטית, בגן הנקרא FMR1 (Fragile X Mental Retardation 1), הנמצא בכרומוזום X. בגן FMR1 ישנו מקטע של רצף האותיות CGG, אשר חוזרות על עצמן פעמים רבות. באופן תקין, מספר החזרות של CGG הוא כ-30-40. אם מספר החזרות עולה על 55, במעבר לדור הבא מספר החזרות עלול לגדול. במקרים בהם מספר החזרות של רצף ה-CGG גדול מ-200 - תהיה פגיעה בתפקוד של גן FMR1.

כיצד עובר הגן הפגום בתורשה?

לבנות יש שני כרומוזומי X ולבנים יש כרומוזום אחד X וכרומוזום אחד Y. מאחר ואצל בנות יש שני עותקים של גן זה, מכיוון שהוא נמצא על כרומוזום X - גם אם מדובר במספר חזרות CGG גבוה מ-200, התסמינים של תסמונת ה-X השביר אצל בנות יכולים להיות פחותים. כך, עובר ממין נקבה יכול גם להיות בריא, למרות הגדלה של מספר החזרות. לעומת זאת, אצל עובר ממין זכר עם מעל 200 חזרות CGG, מכיוון שאין עותק נוסף של הגן FMR1 (מפני שיש לזכרים רק כרומוזום X אחד) - בכל מקרה תהיה פגיעה בתפקוד הגן.

מדוע המוטציה הגנטית עוברת בתורשה רק מהאם?

תהליך הגדלת המקטע של ה-CGG אל התחום הלא-תקין נקרא "פריצה" - והוא מתרחש אך ורק במעבר מהאם לעובר. גם כאשר גבר נשא של הגן הפגום, ילדיו אינם בסכנה לחלות בתסמונת ה-X השביר, אלא רק להיות נשאים. מנגד, כאשר האישה נשאית - יש סכנה ל"פריצה": גדילת המקטע של ה-CGG. לכן, בדיקת סקר לנשאות המוטציה הגנטית של הגן FMR1, מבוצעת רק לנשים.

נשים נשאיות הן בריאות, אך עלולות להעביר את הגן הפגום בתורשה - וללדת ילד הסובל מפיגור שכלי ואוטיזם. קרוב ל-1% מאוכלוסיית הנשים הבריאה, נושאות את המוטציה הגנטית. הסיכון ל"פריצה" תלוי במספר החזרות. כאשר מספר החזרות נמוך מ-70, הסיכון לפריצה איננו גדול - עד 5%; אך כאשר יש מעל 80 חזרות CGG - הסיכון לפריצה הינו יותר מ-60%; וכאשר יש 100 חזרות, הסיכון לגדילת המקטע לתחום המחלה הינו 100%.

מהן הבעיות הרפואיות האופייניות לנשאיות בריאות?

נשים נשאיות של המוטציה הגנטית הן נשים בריאות - ובדרך כלל הנשאות למחלה מתגלה בבדיקת סקר, המבוצעת באמצעות בדיקת דם, בשלב התכנון להרות. יחד עם זאת, למרות היותן בריאות - ישנן שתי בעיות רפואיות אופייניות, אשר עלולות להתגלות במהלך החיים.

הבעיה הראשונה: הפסקת וסת מוקדמת (לפני גיל 40) וירידה מוקדמת בפוריות: זוהי תופעה נפוצה יותר, בקרב נשאיות של הגן הגורם לתסמונת ה-X השביר, בהשוואה לאוכלוסיית הנשים הכללית. אצל כ-20% מכלל הנשאיות - שהן נשים בריאות - הפסקת הווסת מוקדמת; אשר באה לידי ביטוי גם בירידה בפוריות.

הבעיה השנייה: הפרעה נוירולוגית הנקראת FXTAS - מופיעה סביב גיל 60. הפרעה זו נפוצה יותר בקרב גברים נשאים, אולם עלולה להופיע גם בקרב נשים נשאיות. התסמינים האופייניים ל-FXTAS דומים לתסמינים של מחלת פרקינסון - ולכן קשה לזהות FXTAS: רעידות, קשיים בהליכה, נטייה לנפילות; וכתוצאה מכך, הזדקקות לעזרים לצורך הליכה.

מה מתרחש בגוף, כאשר יש מוטציה גנטית של הגן FMR1, הגורמת לפגיעה בתפקוד הגן?

כאשר יש יותר מ-200 חזרות ל-CGG, יש פגיעה במתילציה של הגן (חיבור של קבוצת אטומים הנקראת מתיל - ל-DNA). הפגיעה בחיבור גורמת לירידה בתהליך שחבור הגן; וכתוצאה מכך, לירידה בפעילות הגן FMR1, אשר משפיעה בין השאר על ההתפתחות הקוגניטיבית.

מהו השוני בסימפטומים של תסמונת ה-X השביר, בין בנים לבין בנות?

קיים הבדל משמעותי בין מאפייני המחלה והסימפטומים אצל בנים, בהשוואה לבנות. באופן כללי, הסימפטומים חמורים יותר אצל בנים. כל הבנים הנולדים עם התסמונת, סובלים מפיגור שכלי - בדרגות חומרה שונות - בהתאם לדרגת המוטציה הגנטית. על פי רוב, בנים החולים בתסמונת סובלים מפיגור בדרגה בינונית. לעומת זאת, כמחצית מהבנות החולות סובלות מפיגור שכלי (ברוב המקרים, בדרגה קלה יותר); וכמחצית מהבנות לא סובלות מפיגור שכלי.

ייתכנו תסמינים נוספים, נוסף לפיגור שכלי:

כ-25% מהילדים הנולדים עם תסמונת ה-X השביר, סובלים גם מאוטיזם, בנוסף לפיגור שכלי.
מראה פנים אופייני: היקף ראש גדול, פנים ארוכים, מצח בולט, סנטר בולט ואוזניים בולטות.
גמישות יתר במפרקים.
אצל בנים - לאחר גיל ההתבגרות - אשכים מוגדלים.

מהי השכיחות של תסמונת ה-X השביר?

שכיחות המחלה דומה בכל קבוצות האוכלוסייה בעולם, ללא קשר למוצא: תינוק אחד חולה - על כל 5,000 לידות. באמצעות בדיקה גנטית המבוצעת מדגימת דם - לפני הכניסה להריון - ניתן לאתר נשים נשאיות; ובכך, להפחית את שכיחות התסמונת.

האם יש בישראל בדיקת סקר לגילוי נשאות למוטציה הגנטית?

אכן, ישראל היא בין המדינות המעטות בעולם - בהן מתבצעת בדיקת סקר לאוכלוסיית הנשים, במסגרת סל הבריאות, לאיתור המוטציה הגנטית הגורמת לתסמונת ה-X השביר.

בזכות בדיקת הסקר ונוכח שיעור ההיענות הגבוה של אוכלוסיית הנשים בישראל לביצוע הבדיקה - מאתרים את רוב הנשים הנשאיות של המוטציה הגנטית. לכן, שכיחות התסמונת בישראל ירדה מאד.

כאשר מגלים במסגרת בדיקות סקר גנטיות כי אישה נושאת את המוטציה הגנטית, יש שתי אפשרויות לגלות האם העובר בריא או חולה בתסמונת ה-X השביר.
האפשרות הראשונה: אבחון גנטי טרום לידתי (PDT - Prenatal Diagnostic Testing), הכולל בדיקת החומר הגנטי (ה-DNA) לאחר נטילת דגימה, באמצעות בדיקת סיסי שיליה או מי שפיר.

היתרון באבחון, באמצעות בדיקת סיסי שיליה, הוא בכך שהבדיקה מבוצעת בשלב מוקדם יותר של ההריון (כבר משבוע 10). אם מגלים כי העובר חולה - ומחליטים על הפסקת הריון, הפסקת ההריון תבוצע בשלב מוקדם יותר. החיסרון בשאיבת דגימה מסיסי השיליה טמון בסיכון יותר מכפול להפלה, בהשוואה לשאיבת דגימה של החומר הגנטי ממי השפיר.

האפשרות השנייה היא אבחון גנטי טרום השרשתי (- PGD Preimplantation Genetic Diagnosis) - לפני שהעובר השתרש ברחם. בשיטה זו, מבצעים הפרייה חוץ-גופית (IVF) - על מנת לבחור את העוברים הבריאים. הבדיקה הגנטית לעובר מבוצעת עוד בהיותו מחוץ לגוף האישה; ובמסגרתה, נבדק האם העובר ירש מהאם את העותק הלא תקין. לאחר הבדיקה, יוחזר אל הרחם רק עובר שיש לו את העותק התקין. כך, מונעים מלכתחילה הריון של תינוק החולה בתסמונת זו - ונמנעים מהצורך בהפסקת הריון (או לידת תינוק חולה).

ברוב המקרים, כאשר יש סיכון גבוה ל"פריצה", נשים מעדיפות לבצע הפרייה חוץ-גופית ואבחון גנטי טרום השרשתי. נציין כי אבחון גנטי טרום השרשתי נחשב לשיטה אבחנתית המקובלת, בדרך כלל, גם על הציבור החרדי.

מה עושים כאשר יש אבחנה של בת עם תסמונת ה-X השביר?

כאמור, עובר ממין זכר הנושא את המוטציה הגנטית עם יותר מ-200 חזרות CGG, יסבול באופן ודאי מפיגור שכלי ותסמינים נוספים. לעומת זאת, לעובר ממין נקבה עם יותר מ-200 חזרות, יש סיכוי של כ-50% לפיגור שכלי. יחד עם זאת, אין דרך לנבא בהריון - אם התינוקת לעתיד אכן תסבול מפיגור. בשל כך, גם במצב של נקבה עם התסמונת - תהיה הפניה רפואית להפסקת הריון.

לסיכום: תסמונת ה-X השביר היא התסמונת התורשתית הנפוצה ביותר הגורמת לפיגור שכלי. רבע מהחולים בתסמונת סובלים גם מאוטיזם. רק כאשר המוטציה הגנטית מועברת מאם נשאית - יש סיכון ללידת ילד חולה. בשל כך, כדי להפחית את הסיכון ולמנוע לידת ילד הסובל מפיגור (ומשורה של תסמינים קשים נוספים) - חשוב לבצע בדיקה לנשאות המוטציה הגנטית ל-X שביר לכל אישה, עוד לפני ההריון הראשון. בישראל, בדיקת הסקר ממומנת במסגרת סל הבריאות - והצליחה להפחית את שכיחות התסמונת, באופן משמעותי.

ד"ר רחל מייקלסון-כהן היא מומחית בגניקולוגיה, מיילדות וגנטיקה רפואית, מנהלת שירות אבחון גנטי טרום לידתי, במרכז הרפואי "שערי צדק" בירושלים.

סייעה בהכנת הכתבה: שירלי שני, כתבתzap doctors

בואו לדבר על זה בפורום אבחון טרום לידתי וייעוץ גנטי.