קרישתיות יתר

מערכת הקרישה בגופנו היא דוגמא לשווי המשקל העדין והדינמי המצוי בכל מערכות גופנו. במערכת זו קיים איזון בין גורמי קרישה לבין גורמי דילול. שנים עשר גורמי קרישה ידועים כיום בגופנו שבסופו של דבר מביאים ליצירת קריש בגודל הראוי ולפרק הזמן המתאים - לא יותר מדי ולא פחות מדי.

קרישתיות יתר נובעת בדרך כלל בשל אחד משני מצבים: עודף או לקוי בפקטור קרישה (למשל פקטור 5 LEIDEN) או חסר של חלבון מפרק או מנטרל קריש, למשל פרוטאין C או S. המצבים האלו הם בחלקם מולדים ובחלקם נרכשים.

בין הגורמים המולדים לקרישתיות יתר ניתן למנות חוסר בפרוטאין C - מצב נדיר; חוסר באנטי-תרומבין 3 - נדיר; חוסר בפרוטאין - S נדיר; פקטור 5 LEIDEN ,APC resistance, פקטור 5 פגום שמעקב התקשרות לחלבון שמפרק אותו ולכן נמצא בדם למשך זמן ארוך פי 10 מהזמן הרצוי - נפוץ בקרב 5% מהאוכלוסיה; פרותרומבין 20210 - עודף פקטור 2 (תרומבין) - נפוץ; פקטורים 8, 9, 11 גבוהים - שכיחות לא ידועה.

בין הגורמים המולדים והנרכשים: הומוציסטאינמיה - עודף חומצת אמינו בדם - הומוציסטאין אצל אנשים שהינם הומוזיגוטים למוטציה בחלבון המפרק הומוציסטאין MTHFR; APLA - AntiPhosphoLipid antibody - APS נוצרים נוגדנים נגד גורמים שונים נורמלים בדם ובכלי-הדם (פוספוליפידים) ועל ידי כך נגרמים קרישים בורידים או בעורקים. מצב זה הינו בטוי של תקיפת חלקים נורמלים בגופנו ע"י מערכת החיסון שלנו עצמנו - מצב אוטו אימוני. נוגדנים אלו קרויים: אנטי-פוספוליפיד, לופוס אנטי-קואגולנט LAC ואנטי קרדיוליפין.

גורמים נרכשים נוספים לקרישיות יתר הם הריון, ממאירות, ניתוח וטיסות ממושכות, הגורמים לחוסר תנועה. גורם נוסף הוא גלולות למניעת הריון. רמת הסיכון של נשים הנוטלות גלולות ללקות בקריש דם במוח גבוהה פי 20 מאשר בנשים ללא גלולות. נשים שנוטלות גלולות למניעת הריון ובנוסף מעשנות וגם סובלות מקרישתיות יתר - הסיכון שלהן ללקות בקריש דם במוח גבוה פי 100-200 לעומת כלל האוכלוסייה. גם הורמון תחליפי לנשים בגיל המעבר יכול לגרום לקרישתיות יתר.

בכתבה זו נרחיב על שלוש מצבים שכיחים הגורמים לקרישתיות מוגברת: פקטור 5 LEIDEN, תסמונת APLA או APS והומוציסטאינמיה MTHFR.

פקטור 5 שהינו אחד הגורמים בשרשרת הנורמלית ליצירת קריש דם עלול להיות פגום ולפיכך לגרום להיווצרות עודפת של קרישים בדם ולסתימת גלי דם באיברים שונים. פקטור 5 מנוטרל ע"י חלבון C. במוטציה זו חל שינוי באתר הקישור המצוי על שטחו החיצוני של פקטור 5 ולכן נפגמת יכולתו של חלבון C לנטרלו בזמן. קרישתיות מוגברת נוצרת משום שמשך הזמן לפרוק פקטור 5 מתארך פי 10 מאשר במצב נורמלי.

המוטציה "פקטור 5 LEIDEN" קרויה על שם עיר מגוריו שבהולנד של המגלה - ד"ר רוג'ר ברטינה, קיימת בשכיחות ממוצעת של 5% בכל העדות בישראל, חוץ מאשר אצל יוצאי אתיופיה. שכיחותה הגבוהה ביותר היא בקרב הערבים - בין 10% ל-15%. נשאי המוטציה נמצאים בסיכון גבוה לאירועי טרומבוזיס - פקקת ורידים.

איך מקבלים את פקטור 5 LEIDEN? מוטציה זו יכולה להופיע בשתי צורות: בצורה הומוזיגוטית בו שני הגנים משני ההורים נושאים את המוטציה ובצורה הטרוזיגוטית בו רק גן אחד, מאחד ההורים נושא את המוטציה. חומרת המחלה נקבעת לפי מספר הגנים הפגומים. אצל ההומוזיגוטיות הסיכון ללקות בהיווצרות קריש גדול פי 100 מאשר באוכלוסיה הכללית ואילו אצל ההטרוזיגוטיות הסיכון גדול רק פי 5 מאשר נשים ללא מוטציה. עם זאת, רוב הנשים הנושאות מוטציה זו כלל אינן חשות בה ולא תעבורנה אף ארוע של קרישתיות יתר.

מהם הסימפטומים של פקטור 5 LEIDEN? ובכן, במרבית המקרים אין כל סימפטום אלא אם כן נוצרים קרישים וגורמים למחלות ולמצבים המפורטים כאן בהמשך.

התוצאות השליליות להמצאות המוטציה לא מעטות. הן כוללות, בתחום הכללי, קריש ברגל; אירוע מוחי; קריש בריאות; קריש בעין; קריש במערכת העיכול. בתחום הגניקולוגי, הן עלולות להכיל הפלות חוזרות, לידת עובר מת, רעלת הריון, היפרדות השליה והפרעות בהתפתחות העובר.

^^מה לעשות על מנת להימנע מהיווצרות קרישים בדם?^^

- להימנע מישיבה ממושכת וממצבי חוסר תנועה לאורך זמן.
- להימנע מעישון.
- להימנע מיתר משקל.
- להימנע מנטילת גלולות למניעת הריון.
- להימנע מנטילת תחליפים הורמונליים.
- להיוועץ ברופא לפני הריון ולפני ניתוחים.

אין צורך בטיפול בנשים אסימפטומטיות. בנשים שעברו ארוע כמו קריש ברגל או בריאות יש צורך בטיפול אנטי קרישתי זמני או מתמיד בקומדין או בהפרין.

^^איך מטפלים בפקטור 5 LEIDEN בהריון?^^

בנשים שעברו ארוע של קריש למשל ברגל או בריאות או בנשים שעברו ארוע בהריון, כמפורט ברשימה למעלה ובנשים הומוזיגוטיות, יש צורך בטיפול בהפרין בעל משקל מולקולרי נמוך כמו קלקסן במהלך ההריון. בחציו השני של ההריון עליהן לגרוב גרביים אלסטיות

^^מהם הסיכויים לעתיד?^^

טובים מאד. למרות שהסיכון לפתח קריש עולה עם הגיל רוב הנשים לא תעבורנה אף ארוע בחייהן. בסקר של נשים מעל גיל מאה התברר שנשים שנשאו גן אחד - רק בודדות עברו ארוע של קריש.

אין ספק שבטיפול ובגישה נכונים גם האחרות הנמצאות בסיכון גבוה יותר תעבורנה את ההריון ואת החיים בשלום.

פוספוליפידים הם תרכובות הקיימות בכל תאי גופנו כולל בחלבוני מערכת הקרישה. במצבים אוטו אימונים בהם מערכת החיסון העצמי שלנו תוקפת רכיבים נורמלים, נוצרים בתסמונת זאת נוגדנים כנגד פוספוליפידים לדוגמא במצבים הבאים: חשיפה לזיהומים כגון נגיפי הפטיטיס, נגיפי parvo וחיידקי עגבת; כחלק ממחלה אוטואימונית סיסטמית כמו זאבת ארגמנית (לופוס או SLE); כחלק ממחלות כלליות אחרות או מחלות ממאירות; בשל נטילת תרופות כמו אנטי אפילפטיות; תופעה אוטואימונית מבודדת ועצמונית.

נוגדנים אלו כנגד הפוספוליפידים עלולים לגרום לקרישת יתר משום שהם פוגעים בתפקוד החלבונים המנטרלים את גורמי הקרישה ועי"כ מאריכים את משך פעולת גורמי הקרישה וגורמים לקרישתיות יתר.

כאשר התופעה הינה מבודדת ועצמונית ואינה מהווה חלק מממחלה אוטואימונית כללית היא קרויה תסמונת אנטיפוספוליפיד ראשונית (APS או APLA syndrome). כאשר התופעה היא חלק ממחלה כללית היא קרויה תסמונת APS משנית.

- מציאת הנוגדנים בבדיקה.

- ארוע קליני אחד לפחות מרשימת הארועים הקליניים הבאים:
ארוע טרומבוטי, עורקי או ורידי או באיברים או בכלי דם קטנים כמו אירוע מוחי, אוטם שריר הלב, קריש בשוק, קריש בכלי דם בעין וקריש במערכת העיכול.

- מקרה אחד או יותר של מות עובר לאחר שבוע 10 להריון.

- מקרה אחד או יותר של לידה מוקדמת לפני שבוע 34 עקב רעלת הריון, אי ספיקה שלייתית או הפרדות שליה.

- שלושה או יותר מאורעות של הפלה לפני שבוע 10 - לאחר שלילת בעיות גינקולוגיות, שלילת זיהומים ושלילת מומים מבניים או כרומוזומליים.

במקרים אסימפטומטיים, היות ששכיחות מציאת נוגדנים אלו באוכלוסיה היא 1-2% הרי שחשוב לדעת שלעתים קרובות מתגלים הנוגדנים הללו בבדיקה שגרתית באופן אסימפטומטי, ללא כל ארוע קליני ואז אין צורך בטיפול אלא במעקב.

במקרים סימפטומטיים, אירוע טרומבוטי (קרישתי) כמו אירוע מוחי, התקף לב או קריש ברגל מחייב טיפול נוגד קרישה בד"כ בקביעות (כמו קומדין והפרין).

מקרים של אירועים הקשורים להריון כמו לידה מוקדמת, מות עובר או הפלות חוזרות, מחייבים מתן טיפול מונע של תרופות מסוג הפרין במשקל מולקולרי קטן (LMWH, כמו קלקסן) במהלך כל ההריון ועד שישה שבועות לאחר הלידה.

לאנשים עם תסמונת זאת מומלץ להימנע מהמצבים הבאים ואם הם נקלעים אליהם לקבל טיפול מונע:

- שכיבה ממושכת.
- טראומה.
- ניתוחים.
- טיסות ממושכות.
- עשן סיגריות.
- השמנת יתר.
- נטילת גלולות למניעת הריון.
- נטילת הורמונים תחליפיים.

ההומוציסטאין היא חומצה אמינית שמתפרקת בגוף ע"י האנזים MTHFR, או Methylene Tetra Hydro Folate Reductase. במצב הזה מופיעה מוטציה בה האנזים פגוע מצטבר ההומוציסטאין ובין השאר נגרמת עליה בקרישתיות הדם.

רשימת המצבים והמחלות הבאות מעלים את הסיכון לרמה גבוהה של ההומוציסטאין בדם:

- חסר ויטמין B12
- חסר חומצה פולית
- תת-פעילות של בלוטת התריס
- עישון
- אי-ספיקת כליות

^^מהי הגנטיקה הקשורה במוטציה זו?^^

כאשר גן אחד נושא את המוטציה והשני תקין, פעילות האנזים נפגמת רק ב 40% ולכן אין צורך בטיפול. במצב הומוזיגוטי (שני הגנים נושאים את המוטציה) האנזים נפגע ב 70% ולכן יש צורך בטיפול.

^^איך עלולה להתבטא המוטציה שגורמת לרמה גבוהה של הומוציסטאין?^^

ההומוציסטאין ברמה גבוהה מהנורמל הינו חומר עוין לצפוי הפנימי של כלי הדם (האנדותל). הוא גורם להתפרקותם ומאיץ היווצרות קרישים וסתימות בכלי הדם. רמה גבוהה של הומוציסטאין נמצאה קשורה למצבים ומחלות הבאים:

- ארוע מוחי
- התקף לב
- סתימת עורקים וורידים באיברים אחרים כמו ברגליים
- סתימת כלי דם בשליה ולגרימת המצבים הבאים:

הפלות
האטה בגדילת העובר
לידה מוקדמת
הפרדות שליה
רעלת הריון
מות עובר

^^טיפול ומעקב^^

- תזונה או טיפול עשירים בויטמין B12 ,B6 וחומצה פולית מועילים להורדת רמתו של ההומוציסטאין.

- ההומוזיגוטיות (שני הגנים פגומים) צריכות לקחת 5 מ"ג חומצה פולית לכל ימי חייהן.

- יש לבדוק את רמת ההומוציסטאין בפרקי זמן קבועים.

- מומלץ להימנע מגלולות למניעת הריון ומהורמונים תחליפיים.

- יש לנקוט משנה זהירות בטיסות ארוכות ובמצבי חוסר תנועה ממושכים כמו אחרי ניתוחים גדולים.

- אם יש צורך בטיפול נוגד קרישה אז מטפלים במדללי דם כמו הפארין, קומדין וקלקסאן (Clexane).

- אספירין מטפל בבעיות קרישתיות יתר שקשורות בטרומבוציטים (טסיות), לא מטפל בקרישיות יתר שנובעת מ-MTHFR.

- קומדין לא טוב לטיפול בנשים הרות כי הוא עובר דרך השיליה ויכול לגרום למומים בעובר.

- קלקסאן הוא הטיפול הנכון לנשים בהריון. קלקסאן- הוא נגזרת של הפרין בעל משקל מולקולרי קטן - low molecular weight heparin. הטיפול בקלקסן בהריון הוא בזריקות לבטן, זריקות כל יום לבטן עד שבוע 22 ואחר כך לירך.

- מומלץ לבדוק את כל בני המשפחה על מנת לדעת אם גם הם נושאים את הפגם הגנטי.

ד"ר שרגא וקסלר מנהל פורום גיל המעבר בשיתוף האגודה לקידום בריאות נשים.

בואו לדבר על זה בפורום המטולוגיה.