התערבות רפואית מוקדמת בחולי CF

במהלך 40 השנים האחרונות חל שיפור דרמטי בתוחלת החיים של חולי CF (סיסטיק פיברוזיס). הוכח, כי השיפור במחלה נובע גם מטיפול אינטנסיבי ואגרסיבי, וגם בזכות צוות רפואי רב תחומי, מאומן ובעל ניסיון, שמסתבר כהכרחי לניהול טיפול אופטימלי. השיפור במצב החולים הינו תוצאה של הערכות קליניות תכופות, פיקוח על סיבוכים והתערבות אגרסיבית של הרופאים שרכשו התמחות מיוחדת בהערכה ובמעקב אחר מצבם של החולים, בגילוי סיבוכים ובמניעת הידרדרות קלינית.

בגיל הילדות המוקדמת מתאפיינת בדרך כלל מחלת ה-CF בהרגשה טובה, במיעוט של סימפטומים וביציבות תפקודית. עם הנהגתו של הטיפול המודרני ב-CF כבר מגיל הינקות, התקדמותה של מחלת הריאות שניתן לראותה היא איטית, ובדיקת תפקודי הריאות, לדוגמה, בדרך כלל תקינה. עם זאת, ישנן הוכחות שכבר בשנים הראשונות קיים תהליך דלקתי קל שהולך ומחמיר לאט, ומביא להידרדרות סמויה שמתבטאת בדלקת בסמפונות ובצמיחת חיידקים. בהמשך הדרך החיידקים יובילו לנזק ריאתי נוסף ולהופעתם של סימני מחלה גלויים עם ברונכיאקטזיס (bronchiectasis), מצב שהוא בלתי הפיך.

טיפול מוקדם ואגרסיבי במצב שבו אין סימנים גלויים של מחלת ריאות משמעותית יכול לדחות את התפתחותה והתקדמותה של המחלה. אולם, חולים והוריהם נרתעים לעיתים מן הצורך בטיפול אגרסיבי על מנת למנוע את ההידרדרות האיטית שאינה נראית לעין, ומכיוון שתוצאות הטיפול אינן נראות באופן מידי ולא ניתנות להערכה.

האסטרטגיה הנוכחית של התערבות מוקדמת כוללת: אבחנה מוקדמת, מתן מוקדם של טיפול תרופתי אנטי-בקטריאלי ואנטי-דלקתי, תוספת ניקוז ליחתי משופר, תמיכה תזונתית מוקדמת ונקיטת אמצעי היגיינה בתוך ומחוץ למרכזי CF. הרופאים מחפשים מדדים שיעידו על התפתחות מחלה ריאתית ב-CF בשלב מוקדם, דבר החשוב להתחלת הטיפול האגרסיבי לשכנוע ההורים בצורך בטיפול זה ולמעקב אחר יעילותו.

המדדים שנמצאים היום בשימוש להערכת השפעתו של הטיפול המוקדם בחולי CF כוללים: בדיקת תפקודי ריאה, תרבית ליחה, תסמיני דלקת, הדמיה רנטגנית, מצב תזונתי ומידת החמרות ריאתיות חריפות המצריכות טיפול אנטיביוטי.

תפקוד ריאות הוא מדד חשוב לקביעת חומרת מחלת ה-CF ולחיזוי מחלת ריאות ב-CF, לכן יש לערוך את המדידות בכל ביקור במרפאה. הוכח כי FEV1 (עוצמת נפח הנשיפה בדקה אחת) הינו אמצעי חיזוי קליני אמין מאוד והוא מהווה את מד התוצאה החשוב ביותר בניסיונות קליניים רבים. אולם, ניתן להיעזר בו רק בילדים מעל גיל 5-6 מכיוון שהוא דורש קואורדינציה ושיתוף פעולה מצד החולה. למרות זאת, בשנים האחרונות הוכח שניתן לבצע בדיקת תפקודי ריאות בילדים קטנים יותר, החל מגילאי שנתיים-שלוש. עם זאת, ידוע ממחקרים רבים שישנם מצבים בהם ניתן לראות נזק ריאתי משמעותי, בשעה שבדיקת תפקודי הריאות מראה ערכים תקינים או ירודים במעט. אי לכך, תפקוד ריאות נתפס כסטנדרט הטוב ביותר לבדיקת מחלות ריאה, אך אינו מספיק כדי להוכיח נזק מוקדם ותגובה לטיפול מוקדם.

דלקות ריאות חריפות וכרוניות גורמות לרוב התחלואה והתמותה של חולי CF. פסאודומונס אארוגינוזה הוא החיידק השכיח ביותר שצומח בליחה של החולים וקשור בהחמרה איטית והדרגתית של המחלה. קשה לסלק חיידק זה מדרכי הנשימה מהרגע שהוא נמצא שם, אך עם זאת ניתן לעיתים בשלבים מוקדמים מאוד ובאמצעות טיפול אינטנסיבי למגר אותו, כדי למנוע דלקת וכדי למנוע זיהום כרוני. מומלץ להתחיל בטיפול אנטי-פסאודומונס מוקדם, כדי לחסל כל זיהום חיידקי. בנוסף,ישנם חיידקים שמסוגלים לעבור בין חולים ולכן מומלץ לעשות תרביות ליחה באופן קבוע בכל ביקור שגרתי במרפאה.

תינוקות וילדים קטנים אינם מסוגלים להוציא ליחה ולכן קשה לקבל מהם תרביות. הימצאותם של זיהומים במערכת הנשימה שכיחה בתינוקות וילדים קטנים. אבחנה מוקדמת של זיהום חיידקי בריאות חשובה כדי להתחיל בטיפול אנטיביוטי מוקדם יותר, כלומר, בטיפול אנטיביוטי מונע. השיטות שבאמצעותן ניתן להשיג דגימות מייצגות של התהליכים החיידקיים של מערכת הנשימה התחתונה בגיל הינקות הן: שאיבות מהלוע, משטח גרון לאחר שיעול, גרימה ליצירת ליחה או בדיקות להימצאות נוגדנים בדם כנגד החיידקים. אולם, השיטות הרגישות והאמינות ביותר להשגת תרביות ליחה מתינוקות וילדים קטנים הן כנראה ברונכוסקופיה (bronchoscopy) ושטיפת סימפונות bronchoalveolar lavage - BAL)).

מספר מחקרים הראו שכבר בתינוקות קיימים במערכת הנשימתית גורמי מחלה חיידקיים, כשברבים מהםלא נמצאו סימנים המעידים על כך (כדוגמת שיעול או בעיות נשימתיות אחרות). לפיקוח על צמיחת חיידקים בתינוקות בעקבות טיפול יש חשיבות לצורך הערכת התגובה לטיפול. אולם, לצורך ביצוע ברונכוסקופיה בתינוקות וילדים רכים יש להרדימם, הליך שלפחות בחלקו נחשב לפולשני ואינו נעדר סיכונים. אי לכך, לא משתמשים בשיטה זו באופן שגרתי כדי להעריך תגובה להתערבות מוקדמת או לטיפולים חדשים.

באפשרותם של מחקרי הדמיה לתחום שינויים מבניים שיכולים להיות מוקדמים ועוד לפני שהופיעו תסמינים. הם אינם דורשים מאמץ, לכן ניתן לבצעם בכל גיל. הם יכולים לזהות שינויים באזורים מסוימים ושינויים בדרכי הנשימה. צילום רנטגן של בית החזה נחשב לאמצעי שאינו רגיש מספיק לגילוי שינויים קלים למחלות ריאה ב-CF. אי לכך, אין לצפות שצילומי רנטגן של בית החזה יהיו בעלי ערך לצורכי הערכה של מחלות ריאה בחולים שמחלתם מינימלית או קלה. בדיקת C.T בעלת יכולת לרזולוציה גבוהה (HRCT) יכולה להראות שינויים מבניים מוקדמים בתינוקות לא סימפטומטיים. כמו כן נמצא ש-HRCT יכול גם לגלות מוקדם מחלות ריאה בילדים שריאותיהם מובחנות כנורמליות באמצעות בדיקת תפקודי ריאה.

נמצא שמדדים כמותיים ואיכותיים שהתקבלו כתוצאה מסריקת C.T רגישים אף יותר מהמדדים של תפקודי הריאות, המשמשים כיום להערכת שינויים מבניים בריאות. כמו כן, נמצא שהמדד הטוב ביותר בשימוש ב-HRCT בהערכת מצבם של חולי CF הוא לכידת אוויר המשקף חסימה בדרכי אוויר קטנים ושינויים מבניים מוקדמים (ברונכיאקטזיס bronchiectasis). עדיין דרוש תקן להערכת תוצאת הבדיקה. בנוסף, קיים צורך לקבוע את הקשר לתוצאות הקליניות, ולהבטיח דיוק, דייקנות ומהימנות וכן, לאמוד את סכנת החשיפה לקרינה. חשוב גם לדעת שכדי לבצע בדיקה זאת בילדים רכים, יש צורך בהרדמה.

מחקרי שטיפות מברונכוסקופיה (BAL) בתינוקות חולי CF שהתגלו כתוצאה מתכניות לגילוי מוקדם לאחר הלידה, הראו דלקת מוקדמת בדרכי הנשימה אף לפני התפתחותן של הופעת מושבות חיידקיות. נוכחות של דלקת התגלתה אפילו בתינוקות בני ארבעה שבועות בלבד וללא מושבות חיידקיות. לא נמצא קשר משמעותי בין הממצאים האלה למצב הקליני.

מכיוון שבחולי CF ניתן לאבחן דלקת בשלביה המוקדמים של מחלת ריאות, ייתכן שתופעה זו יכולה לשמש כסמן טוב לאבחון של מצב מחלה בשלביה המוקדמים. מספר מחקרים להערכת התערבות מוקדמת ב-CF לימדו, כי במספר קטן של חולים חל שיפור ברמות התסמינים הדלקתיים באמצעות טיפול. היכולת לקבל מדגמים באמצעות גירוי להפרשת כיח או דוגמיות שנתקבלו באמצעות שטיפת אף, יכולים לאפשר לחקור את השיטה המבטיחה הזאת להערכת טיפול בשלבים מוקדמים.

מכיוון שתהליך ההתפתחות של מחלת ריאות בחולים שמחלתם קלה הוא איטי והשינויים הם קלים, נדרש מספר גדול של חולים לצורך מחקר כזה. קבלת נתונים מתוך מאגרי רישום, המספקים אינפורמציה מנתונים של חולים רבים, תאפשר לחלק את החולים לתת-קבוצות, כגון: מין, קבוצות גיל, ג'נוטיפ (המבנה הגנטי) וכ"ו. ניתוח נתונים של אלפי חולים עשוי להוות פיצוי על הפגמים שבמחקר רטרוספקטיבי, המתבצע בתוקף הנסיבות ללא אפשרות פיקוח על ההתערבות. התאמה לסטנדרט טיפולי לפי קווים מנחים שנקבעו לאחרונה, יכולה אף היא לשפר את איכות הנתונים אודות תפקוד ריאות, תוצאות צילום רדיוגראפי, פרמטרים תזונתיים, מספר הגירויים או מספר החולים החופשיים מגירויים; בכך יכולה לצמוח גם תועלת להערכת שינויים מינימאליים מוקדמים בחולים עם מחלה מוקדמת.

שיטות שונות מצביעות על הימצאות זיהום, דלקת ושינויים מבניים בריאותיהם של חולי CF צעירים. כאמור, התערבות מוקדמת, כאשר שינויים אלה עדיין אינם ניכרים, יכולה להשיב את הנ"ל לקדמותם, או לפחות לעצור את התפתחותם. קיימות מגבלות להערכת השיטות השונות לקביעת שינויים מוקדמים של מחלות ריאה בחולי CF והרגישות והיכולת שלהן להעריך שונות מקומית לגילוי מוקדם של מחלה היא נמוכה. עדיין קיים הצורך לקבוע האם התערבות מוקדמת אכן תביא לתיקון נזקי המחלה בשלביה המוקדמים.

1 מתוך 20 איש הינו נשא של גן מחלת הסיסטיק פיברוזיס. מעל ל-50% מהחולים הם בגילאי 0-18. אורך החיים הממוצע כיום הינו 37 שנה והעלות החודשית להתמודדות עם המחלה כ-10,000 שקלים. בארץ כ-350 אלף נשאים וכ-560 חולים בפועל, בדרגות קושי שונות. מדי שנה 1% מהחולים עוברים השתלת ריאות כתוצאה מהידרדרות במצבם הבריאותי המחוללת נזק בלתי הפיך. בפועל הסיכוי ללדת ילד הלוקה במחלה הינו בממוצע 1:5000 לידות, כאשר להורים נשאים 25% סיכון ללדת ילד חולה בממוצע.

יום ההתרמה השנתי של איגוד סיסטיק פיברוזיס (CF) בישראל יחול ביום ג' ה-4.3. במסגרת יום ההתרמה השנתי, קורא איגוד סיסטיק פיברוזיס לציבור, לקיים את הבדיקות הגנטיות לזיהוי נשאים, עוד לפני הכניסה להריון לטובת זיהוי מוקדם של נשאות למחלה והתמודדות נאותה עימה.

למידע נוסף ותרומות, יש להיכנס לאתר האיגוד או ליצור קשר בטל' 03-6702323.

פרופ' איתן כרם הוא מנהל מרכז CF בבית החולים הדסה הר הצופים.