"השתלות איברים - מבט לעתיד" - מאת פרופ' מרדכי קרמר

פרק עשרים ואחת מהספר "השתלות איברים" מאת פרופ' מרדכי קרמר

אחד המדדים החשובים ביותר להצלחת השתלת האיברים הוא עד כמה עלה בידינו להאריך את חיי החולה ולשפר את איכות החיים שלו.
כך, למשל, בדצמבר שנת 1999 חיו בעולם מושתל כליה, שעבר השתלה, או "נולד מחדש", לפני 40 שנה! אדם שחי עם לב חדש כבר 23 שנה! ואדם שחי עם ריאות מושתלות זה 13 שנה! (ר' תרשים). ואומנם, אנשים אלה אינם מייצגים את הממוצע הקיים כיום, ואולם הם מייצגים את המדד אליו אנו שואפים להגיע.

ההצלחות שרשמנו לזכותנו אינן מניחות לנו לשקוט על השמרים. ואכן, תחום ההשתלות הולך ומתפתח ללא הרף.
בעולם מתבצעות כבר השתלות של חלקי איברים כדוגמת כפות ידיים ואיברי רבייה (שחלות ואף רחם) והשתלות של תאי מוח בחולי פרקינסון. ההשתלות הללו מציגות תוצאות ראשוניות מבטיחות.
פיצוח הקוד הגנטי פרויקט מיפוי הגנום האנושי יאפשר התאמת רקמות טובה יותר בזכות העובדה שכל אדם יישא בארנקו כרטיס המפרט את הגנום שלו. אך, המחסור באיברים להשתלה לנוכח העלייה המתמדת במספר החולים הזקוקים לה עקב מחלות סופניות, מאלץ את אנשי המדע לתור אחר פתרונות נוספים חדשניים ונועזים יותר. זאת ועוד, גם ההשתלות המתבצעות בהצלחה מצילות חיים בטווח הקצר בלבד, ואולם מרבית האיברים מפתחים דחייה בשלב זה או אחר. התרופות מונעות הדחייה גורמות לתופעות לוואי ולסיבוכים בדרגות חומרה שונות, והן עלולות להזיק. מלאכתם של המדענים עוד רבה והם שוקדים על מציאת פתרונות במספר דרכים:
1. שיפור הטיפול נוגד הדחייה.
2. שיפור אמצעי השימור של האיברים להשתלה.
3. פיתוח טכניקות שתאפשרנה הצלחה בשימוש בשתלים שמקורם בבעלי-חיים (Xenotransplantation).
4. פיתוח תחליפים לאיברים השונים.

ההתפתחות שחלה בתחום מניעת הדחייה של האיבר המושתל הביאה לשיפור תוצאות ההשתלות. ההתפתחות נרשמה הן במקרים של טיפול בדחייה חריפה והן במקרים של טיפול בדחייה כרונית, תופעה המסכנת כל אחד ואחד מן המושתלים.
לפני עשרים שנה הטיפול נגד דחייה כלל מתן סטרואידים ואימוראן בלבד, ויעילותו היתה מוגבלת מאוד. כיום עומדות לרשותנו כמה אופציות טיפוליות, וההתפתחות בתחום גדלה ומתעצמת.
אין ספק כי גילוי הציקלוספורין בראשית שנות ה80- של המאה ה20- היתה אחד הצעדים המשמעותיים ביותר שהצעידו את תחום השתלת האיברים קדימה. כיום, נמצאות בפיתוח תרופות בעלות פוטנציאל נוגד דחייה שטווח היעילות שלהן גדול יותר מזה של הציקלוספורין. חלק מן התרופות מיועדות לדכא את פעילות הלימפוציטים (תאי הדם הלבנים התוקפים את השתל), בדומה לציקלוספורין ולטקרולימוס הנמצאות כיום בשימוש, ואולם שיעור הרעילות שלהן נמוך יותר. כך, למשל, נמצאת בשימוש ראשוני התרופה סירולימוס (או רפאמיצין) העדיפה על התרופות הקיימות, במיוחד כאשר היא ניתנת בשילוב עם תרופות אחרות ומפחיתה מרעילותן.
תרופות אחרות ברקוינר, לפלונומידן ודיאוקסיפרגואלין 15 ומיריוצין (FTY720-), שייכות למשפחת התרופות הפועלת בצורות שונות על תאי ה-T.
לאחר פיתוחה של תרופה חדשה, יש להכיר את אופן השפעתה ואת הצורה העדיפה לנטילתה, לקבוע את שילובה היעיל עם תרופות אחרות, לנטר את הרמה הרצויה בדם ולהכיר את כל תופעות הלוואי שלה. זהו תהליך ממושך הלוקח זמן רב ומשאבים רבים.

סוג נוסף של תרופות נוגדות דחייה הם הנוגדנים(1) הפועלים נגד תאים ייחודיים המשתתפים בפעילות הדחייה. לשם ביאור העניין, הבה נדמה את ההשתלה למשחק כדורסל. איננו רוצים לפגוע בגופו של השחקן מן הקבוצה היריבה (תאי ה-T), אלא רק לחסום אותו כדי שלא יקלע לסל שלנו (כלומר, לדחות את השתל). אם ניצור חסימה טובה, נוכל למנוע ממנו לבצע את הקליעה המדויקת.
בעבר, טווח הפעילות של הנוגדנים כלל את כל התאים הלימפוציטים (ALG); בהמשך כוונו הנוגדנים נגד תאי ה-T (3OKT), ואולם היום הם מכוונים נגד תאים ספציפיים המכילים מולקולות מיוחדות, כמו CD4, CD25 , CD28, CD40L התרופות הללו הן בעלות פעילות ייחודית נגד-דחייה שאינה פוגעת בתאים האחראים על פונקציות אחרות במערכת החיסון. כמו-כן, מצויים כיום בפיתוח נוגדנים חד-שבטיים המיועדים לפעול על המולקולות האחראיות על האינטראקציה בין תאי ה-T של המקבל לבין התאים המצפים את כלי-הדם של השתל. כבר היום נמצאים בשימוש נוגדנים חד-שבטיים הפועלים באמצעות חסימה של הקולטן IL2-; הם מונעים הפעלה של תאי ה-T (במיוחד אלה המתעוררים עם החשיפה לשתל זר), ועל-ידי כך הם מקטינים את תופעת הדחייה.
שיטות אחרות למניעת דחייה, ובעיקר דחייה חוזרת או דחייה כרונית, הנמצאות במחקר ופיתוח הן הקרנה של בלוטות הלימפה (TLI) וטיפול באור בתאים הלבנים (פוטופורזיס). יעילותן של השיטות הללו היא מוגבלת למדי.

(1) קיימים נוגדנים רב-שבטיים, ואולם כיום משתמשים יותר ויותר בנוגדנים חד-שבטיים, ר' פרק 6 תכשירים מדכאי חיסון בהשתלת איברים

שיטה חדישה יחסית הנמצאת בפיתוח היא השתלה משולבת של מוח-עצם עם האיבר. השיטה נולדה מתוך מחשבה שהחלפת מערכת החיסון של המקבל במערכת חיסון ה"מכירה" את התורם, תמנע את הדחייה. ההשתלה המשולבת מכונה גם התניה של מוח-העצם (Bone Marrow Conditioning). כאשר מוח-העצם נקלט היטב, אין עוד כל צורך בתכשירים מדכאי חיסון בשל העובדה שהגוף מפתח סבילות לשתל. תוצאה רצויה זו נתגלתה במספר קטן של מקרים בהם הושתל מוח-עצם מסיבה אחרת (למשל, מחלה ממארת) ולאחריו הושתל איבר מאותו התורם (בן משפחה). לאחר התפתחות הסבילות, השתלים נקלטו היטב. ואולם, חרף כל זאת בבסיסה של השיטה טמונות כמה בעיות מעשיות:
1. יש להכין את מקבל השתל לקליטת מוח-העצם. ההכנה הזאת מתבצעת על-ידי מתן טיפולים כימיים וקרינתיים לפני ההשתלה. בשל הצורך בהכנה זו אין כל אפשרות להשתמש בשיטה במקרים בהם מתקבלת תרומה מן המת. לפיכך, השיטה מתאימה ליישום אך ורק במקרים בהם מתקבלת תרומה מתורם חי הניתנת לתכנון מראש.
2. ההשתלה המשולבת עלולה לגרום לדחייה של מוח-העצם עצמו, או לתגובה של שתל מוח-העצם נגד איברים אחרים. (2)
3. אין די בתורם אחד של איברים כדי להפיק מוח-עצם בכמות שתספיק לכל החולים מקבלי האיברים השונים (שישה עד שבעה חולים).

ניסיונות ראשוניים שנערכו בבעלי-חיים (עכברים), אשר קיבלו השתלה משולבת של עור ומוח-עצם, הראו תוצאות מצוינות. טרם נמצאה הדרך לשימוש בשיטה זו בבני-אדם.

לסיכום, שיטות השתלה חדשות ותרופות מונעות דחייה רבות מצויות בימים אלה בשלבי מחקר שונים. המטרה היא למצוא פתרון לבעיית הדחייה, ששיעור הסיבוכים בו יהיה נמוך ככל האפשר. הליך המחקר הוא ארוך ומייגע והוא כרוך בתקציבים ענקיים ובמחקרים וניסויים רבים. עם זאת, התוצאות והנתונים שנתקבלו עד כה הם מבטיחים ומעודדים ביותר.

(2) Graft versus host and host versus graft .

איכות שימור השתל היא ערך חשוב ביותר. ככל שהשימור יהיה טוב יותר כך אפשר יהיה להחזיק באיברים זמן רב יותר, להעביר אותם למרחק גדול יותר ולנצל בצורה הטובה ביותר את האיברים העומדים לרשותנו. במחקרים רבים נעשה ניסיון למצוא את התמיסה האידיאלית לשטיפת האיבר המיועד להשתלה. טווח הזמן בין הניתוח להנצלת האיבר ובין השתלתו הוא מוגבל, וכיום הוא עומד על 6 שעות בלבד במקרה של לב או ריאה, על 1224 שעות במקרה של כבד ועל 24 שעות במקרה של כליות.
תמיסות השימור הנמצאות בשימוש מכילות מלחים בריכוזים שונים. בניסויים הנערכים כיום נבדקים שילובים של תמיסות עם תרופות שונות, כדוגמת נוגדי-חימצון (אנטיאוקסידנטים), תרופות המרחיבות את כלי-הדם ועוד. ואומנם, טרם נמצאה הנוסחה האידיאלית לשימור ארוך טווח של איברים פנימיים (ברקמות כדוגמת עצמות, עור, מוח-עצם וזרע, יש שיטות שימור לטווח ארוך) ואולם, לאור מחקרי הפיתוח הרבים המתנהלים כיום, לא ירחק היום ונוכל לגשת למקפיא בבית החולים ולחפש, למשל, כבד (טרי!) של תורם בעל דם מסוג A במשקל של 1.5 ק"ג, ממש כפי שמוצאים מוצר במקפיא או במדף שבמרכול. כמובן, צבירת איברים במקפיא דורשת מספר רב של תורמים.

קסנוטרנפלנטציה היא השתלה של איבר או ריקמה מבעל-חיים אחד במשנהו.
באופן תיאורטי, הקמת חוות לגידול בעלי-חיים לאספקת איברים שונים עשויה לפתור את המחסור באיברים להשתלה. סקרי דעת קהל מראים שמרבית הנשאלים מביעים הסכמה עקרונית לפתרון רפואי מסוג זה. המכשול העיקרי בדרכן של ההשתלות מבעלי-חיים אינו האפשרות להתעוררותה של התנגדות מוסרית דווקא, כי אם השונות הגנטית המובהקת בין בעלי-חיים שונים, אשר מביאה לדחייה מיידית של השתל. הניסיונות שבוצעו עד היום כללו בעיקר השתלות כליה מקופים בבני-אדם (14 ניסיונות סך-הכול; במקרה אחד הכליה פעלה תשעה חודשים תמימים!), השתלת כבד מחזיר ומקופים בבני-אדם (שישה ניסיונות), השתלת לב מקוף בגופו של אדם (בייבי פיי) והשתלת לב כבש בגופו של אדם.
הבעיה העיקרית שנצפתה בהשתלות מסוג זה היא תופעה של דחייה חריפה ביותר (Hyper Acute Rejection), המתאפיינת בהפעלה מיידית של מערכות מרכיבים בנסיוב הדם (הומורליות; Humoral), ובהן מערכת המשלים שהיא בעלת כושר הרסני-קטלני. נמצא כי אנטיגן מסוים בשםGal1Alfa(1,3)Gal המצוי אצל החזיר, שהיה קיים בגופם של קופים עילאיים ובני-אדם נעלם במהלך האבולוציה. כאשר גוף האדם נתקל באנטיגן זה, מערכות החיסון שלו נעשות תוקפניות ביותר ומייד מתפתחת דחייה חריפה במיוחד. הפתרון שפותח באמצעים גנטיים הוא פיתוח משולב של חזיר עם הגן האנושי ל-DAF מולקולה המונעת פעילות של מערכת המשלים. פתרון אחר הוא מתן אנזים המפרק את האנטיגן Gal ומונע את התפתחות הדחייה.
כמו בכל השתלות איברים, גם השתלת איברים מבעלי-חיים מלווה בבעיות של דחייה חריפה ודחייה כרונית, וטרם נמצא הטיפול היעיל למניעתן. בעיה נוספת שטרם למדנו להתגבר עליה היא העברה של זיהומים שונים, כמו טפילים או וירוסים לא מוכרים מבעלי-חיים לבני-אדם. אפשר שניתן לפתור זאת באמצעות גידולם של בעלי-החיים בסביבה לא מזוהמת ועם מזון נקי ומבוקר. לפיכך, נראה כי הפתרון של השתלה של איברים שמקורם בבעלי-חיים נמצא בהישג ידינו, ואם נצטט את ס?ר רוי קאלאהן, מחלוצי עידן ההשתלות: "ההשתלות מבעלי-חיים מצויות כבר מעבר לפינה, אך נראה שזו היא פינה ארוכה למדי"...

מערכות מלאכותיות נמצאות בשימוש זה עשרות בשנים. בשנות ה- 60 של המאה ה- 20 נכנסה לשימוש מכונת הדיאליזה המחליפה את הכליות בסינון הדם. למעשה, הלבבות המלאכותיים הם משאבות מכניות התומכות בלב הכושל.
בשנים האחרונות הוכנסו לשימוש מערכות סינון המחליפות את פעילות הכבד.
כל המערכות הללו מאפשרות לנו "להרוויח" זמן יקר ומשמשות כגשר עד למציאת האיבר להשתלה. אומנם, הדיאליזה יכולה להחליף את הכליות למשך שנים רבות, ואולם, המערכות המחליפות את פעילות הלב והכבד יכולות לשמש תחליף למספר שבועות בלבד. עם זאת, יש לציין כי פיתוחן של שיטות חדשות יאפשר להאריך את משך הזמן הזה.
גידול איברים או רקמות אדם בתרביות במעבדה יכול אף הוא להוות פתרון חלופי למחסור באיברי אדם ולבעיית השו?נו?ת הגנטית מבעלי-חיים. עד כה הושתלו בהצלחה רקמות עור וסחוס, שגודלו במעבדה ונמצאים בשימוש. אחת הבעיות בתחום זה היא חילוף החומרים של השכבות הפנימיות של תרביות הריקמה, שאין להן נימי דם והן אינן מקבלות אספקת מזון כמו השכבות החיצוניות של הריקמה המקבלות את מזונן באופן ישיר. כיום נמצאים בפיתוח נשאים פולימרים מסועפים, המשמשים מעין פיגומים עליהם מדביקים תאים. בשלב הזה נוצרת ריקמה ספוגית המאפשרת פיתוח רקמות עבות תוך חילוף חומרים תקין. לאחרונה גודלה בצורה כזו שלפוחית שתן שהושתלה בכלבים ופעלה בגופם כשלושה חודשים, וכן נבנו כלי-דם עורקיים של חזיר שהושתלו ופעלו במשך כמה שבועות מבלי שנוצרה בהם סתימה. כיום נעשים ניסיונות ראשוניים לפתח איברים חלולים כאלה בריקמה אנושית על פיגומים פולימריים. מחקר מתקדם עוסק ברקמות, כדוגמת חומרי מילוי לעצם, קטעי מעי, קרניות מריקמה אנושית ועוד.
לא רחוק היום בו יפתחו לב מלאכותי או כבד מריקמה אנושית שיחליפו איברים פגומים.
בשעה שאנו ממתינים לפריצת הדרך הבאה, זו שנחשבת עדיין לבדיונית ואשר תקדם את התחום המרתק של השתלת איברים, עלינו לעשות הכול ולאפשר תרומות איברים שיצילו היום חולים עם מחלות סופניות המשוועים לישועה.

בחזרה לפרק הראשון בספר, לחצו כאן.