צעד וחצי

כל תא בגופנו מוקף בממברנה שומנית המגנה עליו מהסביבה. בנוסף למולקולות השומן, ממברנת התא מכילה חלבונים רבים. הללו מכונים חלבונים חוצי-ממברנה, והם נוטלים חלק מרכזי בתקשורת בין התא וסביבתו. פגמים בחלבונים חוצי-ממברנה גורמים למגוון רחב של מחלות בבני אדם, ובהן סוגי סרטן רבים. ידיעת המבנה התלת-ממדי של חלבון מסייעת בדרך כלל להבנת הבסיס המולקולרי לפעולתו בתנאים תקינים ובמחלות.

אולם, קביעת מבנה של חלבונים חוצי-ממברנה ברזולוציה גבוהה היא קשה במיוחד. לצד זאת, קיימים מבנים ברזולוציה נמוכה של מספר חלבונים חוצי-ממברנה, אך מבנים אלו לא נותנים פירוט מולקולרי של החלבון, כך שלא ניתן ללמוד מהם ישירות על השפעתן של מוטציות על המבנה, לתכנן ולבאר ניסיונות ביוכימיים וביופיסיקליים.

בשנים האחרונות, דר' ניר בן-טל והדוקטורנט שראל פלישמן מאוניברסיטת ת"א פיתחו שיטות חישוביות לחיזוי מבנה של חלבונים חוצי-ממברנה. השיטות מבוססות על אנליזה של ההיסטוריה האבולוציונית של קבוצת חלבונים בעלי מקור אבולוציוני משותף, והמכונים "משפחת חלבונים". הנחת המוצא היא שאזורים בחלבון שחשובים לשמירת הארכיטקטורה שלו לא ישתנו במידה ניכרת במהלך האבולוציה.

תעלות מטיפוס gap junction מחברות תאים שכנים, ולהן תפקיד קריטי בתיאום התגובה של רקמות רבות, למשל, במהלך פעימת הלב. מוטציות בתעלות אלו הן הגורם הראשי לחירשות מורשת, ואף מעורבות במחלת העצבים הניוונית שרקו-מארי-טות' (Charcot-Marie-Tooth) ובמחלת העור הנדירה erythrokeratodermia variabilis EKV. המבנה של התעלות נקבע ניסיונית ברזולוציה נמוכה ב-1999 על ידי וינסנס אונגר מאוניברסיטת ייל ומרק ייגר ממכון המחקר האמריקני Scripps. חלבונים חוצי-ממברנה רבים מורכבים מסלילים הארוזים זה כנגד זה, והמבנה הראה את מיקומם של הסלילים שמרכיבים את תעלת ה-gap junction . אולם, בגלל הרזולוציה הנמוכה, המבנה לא סיפק הסבר להשפעתן של מוטציות רבות הגורמות למחלות, ולא שפך אור חדש על תכונות התעלה כפי שהן מוכרות ממספר עשורים של ניסיונות ביוכימיים וביופיסיקליים.

ניר בן-טל ושראל פלישמן ניצלו את השיטה החישובית שתוארה לעיל כדי לחזות את המבנה המולקולרי של תעלות ה- gap junction (תמונת השער). המחקר, שנעשה בשיתוף עם וינסנס אונגר ומרק ייגר, יתפרסם בגיליון ה-24 לספטמבר של כתב העת המדעי Molecular Cell. המודל המבני של התעלה מספק הסבר מולקולרי לקרוב ל-30 מוטציות גנטיות שונות הגורמות למחלות הקשורות לתעלה.

האנליזה מראה שמוטציות בעמדות קריטיות לייצוב מבנה התעלה גורמות למחלות חמורות, מה שחושף קשר הדוק בין מבנה מולקולרי למחלות. זו הפעם הראשונה שכמות נכבדה כל כך של מוטציות בתעלות אלו הוסברה על ידי מחקר בודד. בהתבסס על המודל המבני, ניר בן-טל ושראל פלישמן, הציגו תוכנית למחקר ניסיוני לבחינת דיוקו של המודל, ובכדי ללמוד עוד על היחס בין מבנה, פעילות ומחלות בחלבון זה. הניסיונות מתבצעים במעבדתה של קרן אברהם (אוניברסיטת ת"א) ובמעבדותיהם של טד ברג'לו ו-ויטו ורסליס מהקולג' הרפואי אלברט איינשטיין בניו-יורק. תוצאות ראשוניות משני הניסיונות מאששות את המודל.

ניר בן-טל ושראל פלישמן, בשיתוף עם חוקרים נוספים, משתמשים כעת בגישה דומה לניבוי מבנה של שני חלבונים חוצי-ממברנה נוספים. הראשון, רצפטור ה-GABA מופעל בתאי עצב בתגובה לשליח העצבי המעכב העיקרי במוח, GABA. לרצפטור חשיבות רפואית רבה, שכן הוא המתווך העיקרי של תפקודם של חומרי הרדמה ומשככי כאבים דוגמת הואליום . מקורו של החלבון השני, EmrE, בחיידקים, שם הוא משמש כמשאבה המסלקת מתוך תא החיידק מגוון רחב של תרכובות רעילות, ובכך ממלא תפקיד חשוב בעמידות של חיידקים לאנטיביוטיקה.

בואו לדבר על כך בפורום נוירוכירורגיה