קיצור תולדות האינסולין

מאז גילוי האינסולין בשלהי שנת 1921 הפך אירוע זה להתרחשות המרתקת בתולדות הימים של מדע הרפואה, ולא רק נוכח חשיבותה של התגלית אלא גם בנסיבות בהם התרחשה. חולי סוכרת רבים חבים את חייהם לתגלית זאת, שכן כל עוד לא ידעו את סודותיו של האינסולין נועדו הסוכרתיים שחוו מחסור באינסולין לדעוך ברזון וחולשה שנבעו מדיאטה נוקשה נטולת פחמימות שהותירה את החולים כמושים מרזון ולאים ממחסור בפחמימות ואנרגיה החיונית לחיים.

הסוכרת עצמה אובחנה כתופעה רפואית יחודית כבר לפני 3,500 שנה, אבל גם הגורם לה וגם המרפא לה נשארו בגדר חידה כואבת שכן על חולי הסוכרת נגזר מוות של חולשה ודלות גופנית. מצב זה נמשך עד לתחילת המאה הנוכחית, כאשר בשנות העשרים המוקדמות החלו החוקרים להתכנס לחשד מבוסס שהגורם לסוכרת מצוי בתפקודה של בלוטה לא גדולה בשם לבלב המצויה מאחורי הקיבה ושייכת למערכת העיכול.

סוכרתיים כאמור נידונו לחיים של דיאטה עתירת שומנים וחלבונים אבל ללא פחמימות וסוכר, וכך במקום למות מייד עם גילוי המחלה קיבלו ארכה של מספר שנות חיים שהתאפיינו ברזון וחולשה. לסוכרת לא היה כל מרפא ואיש לא עמד על סיבותיה. מצב זה נמשך עד לשנת 1922 כאשר קבוצת חוקרים קנדיים מצאה שהסוכרת ותופעותיה מקורן במחסור ברמה זאת או אחרת של הורמון האינסולין.

כמו בכל תגלית גדולה, את הרקע לכך הניחו חוקרים אחרים לפני שהקנדיים הגיעו לתגלית עצמה. בשנת 1889 מצאו שני חוקרים אירופאיים מינקובסקי(Minkowski) וון - מארינג (Mering Von) שהסרת בלוטת הלבלב בכלבים גורמת להתפתחות סממני הסוכרת ולמותם של הכלבים מייד לאח"כ. לכן הציעו החוקרים שהלבלב הוא אלמנט חיוני במטבוליזם של הסוכר בגוף.

המשך החיפוש מיקד את החשד בקבוצת תאים המצויים בקצה הלבלב ונקראים תאי לנגרהנס(Langerhans) , אשכול תאים ייחודי בקצה הלבלב. בשנת 1910 הציע חוקר מאדינבורו שרפי- שפר (Sharpey - Shafer) שכנראה מה שחסר למטבוליזם של הסוכר הוא יסוד כימי המופק מהלבלב של הסוכרתיים . הוא הציע לקרוא לחומר עלום זה "אינסולין" (Insulin) שנגזר מהמילה הלטינית Island שפירושו אי, ואכן שם זה אומץ לאח"כ ע"י מגלי האינסולין הקנדיים בנטינג ובסט.

בינתיים הצליח חוקר אמריקאי בשם סקוט (Scott) להפיק ולמצות באופן חלקי אינסולין מהול באלכוהול. חוקר רומני בשם פאולסקו (Paulesco) הצליח למצות נוזל שהופק אף הוא מהלבלב ונוזל זה הוריד את רמת הסוכר בכלבים. עקב כך ישנם כאלה הטוענים כי פאולסקו היה הראשון שהמציא את האינסולין.

פריצת הדרך בגילוי האינסולין בוצעה בידי צמד החוקרים הקנדיים פרידירק בנטינג (Frederick Banting) וצ'רלס בסט (Charles Best) שבמחצית השניה של שנת 1921 ביצעו סדרת ניסוים במעבדתו של פרופ' מקלאוד(Macleod) שפרש לחופשת מולדת של 8 שבועות בסקוטלנד במאי 1921, והותיר לבנטינג את מעבדתו שבאוניברסיטת טורונטו - ובין השאר גם את עוזר המחקר בסט. בדומה לקודמיהם מינקובסקי וון - מרינג, גם הם נוכחו שהסרת הלבלב בכלבים גורמת להופעת סוכרת חריפה המסתיימת במותם המיידי של הכלבים. בהנחה שהגורם החסר מצוי בלבלב הם המשיכו בסבלנות ובשקדנות למצות את נוזל הלבלב מתוך תאי לנגרהנס ולאחר שהזריקו את התמצית לכלבים סוכרתיים הם נוכחו כי הכלבים נותרו בחיים, כל עוד המשיכו להזריק את התמצית.

היות והם התקשו לחזור על מבנה התמצית בצורה "מדעית" להשקפתו של פרום' מקלאוד, הוא צירף לחוקרים בינואר 1922 ביו כימאי בשם קוליפ (Collip) שהצליח לסנטז את התמצית לאינסולין טהור ומרוכז שהופק מלבלבים של בני בקר שנאספו במשחטות שבסביבה. כך היה בידם אינסולין, אותו אלמנט כימי חסר אותו הציע שרפי - שפר 12 שנה לפניהם.

פרופ' מקלאוד היה בטוח דיו באיכות החומר שבידו והיה מוכן לניסויו אצל הסוכרתי האנושי הראשון. וכך בינואר 1922 היה הילד הסוכרתי ליאונרד תומפסון (Leonard Tompson) מוכן בביה"ח טורונטו להיות בן האנוש הראשון שיקבל זריקת אינסולין. הילד בן ה- 14 היה כחוש וגווע מהטיפול המקובל ולא היה צפוי לאריכות ימים. אביו היה מבעליה של חברת "קודק" ויש לשער שקשריו ומעמדו סייעו לליאונרד לזכות בהזדמנות הגדולה. התמצית שהופקה הייתה צמיגה וההזרקה הייתה כרוכה בכאב רב, אבל מייד לאחריה חל שיפור דרמטי במצבו של ליאונרד ובפעם הראשונה הצליחו לגרום לרמת הסוכר בדם לרדת באופן מלאכותי. השמועה על ההישג התפשטה כאש בשדה קוצים, ומכאן ואילך הפך גילוי האינסולין לעובדה ששינתה את חייהם של מיליוני סוכרתיים. גילוי האינסולין זיכה את בנטינג ומקלאוד בפרס נובל לרפואה בשנת 1923, ובנטינג היה אציל דיו כדי לחלוק את הפרס עם בסט, ופרופ' מקלאוד חיקה אותו וחילק את הפרס עם קוליפ.

ליאונרד תומפסון לפני הזרקת האינסולין (משמאל) ולאחריה (מימין) צבעוניות התמונה מעידה על הקירבה לקודאק.

אוניברסיטת טורונטו מיהרה לאשר את ייצור האינסולין לחברות התרופות וכבר בתחילת שנת 1923 , רק שנה לאחר שהוזרק לראשונה, הפך האינסולין לתרופה נפוצה שהצילה את חייו של כל סוכרתי שטופל בדיאטת המוות.

האינסולין היה מראשוני החלבונים שהמבנה שלו הוצג בצורתו היסודית והמסוננת, כבר בשנת 1926 עמדו החוקרים על מבנה האינסולין הטהור באמצעות קריסטלוגרפיה של קרני X שהניב הערכה די מקורבת של צורת מבנהו המרחבי של האינסולין. הכרת מבנה מולקולת האינסולין מסייעת בהבנת התגובה של האינסולין בגוף כמו גם את התגובה למולקולות אחרות .

בשנת 1955 הפך האינסולין לחלבון הראשון שפוצחו אבני המבנה שלו באופן מושלם, בעקבות מחקרו של פרדריק סאנגר(Frederick Sanger) שקיבל בתמורה את פרס נובל לרפואה בשנת 1959. כתוצאה ממחקרו של סאנגר אנו יודעים כי כל החלבונים האנושיים כוללים רצף מיוחד במינו המכיל חלק או את כל המצאי של עשרים סוגים של חומצות אמינו. חומצות האמינו מקושרות יחד לכדי שרשרת הנקראת "פפטייד" (Peptide) , והם דומים לכאורה לאותיות המרכיבות מילה ארוכה ומיוחדת.

לחלבונים רבים, וביניהם האינסולין, יש יותר משרשרת אחת המחוברות ביניהן במספר אופנים. באינסולין השרשרת החומצית הנקראת (A Acidic) מכילה 21 חומצות אמינו והשרשרת הבסיסית (B-Basic) המכילה 30 חומצות אמינו.

שתי השרשראות A ו- B מקושרות ביניהן באמצעות שני גשרים של אטומי דו-גופרית הנאחז בחומצת האמינו סיסטין (Cystine) .לשרשרת A קשר פנימי נוסף, אף הוא של אטום הדו-גופרית. גשרי הגופרית האלה מחברים את שתי השרשרות ואוחזים אותם לכדי מולקולה אחת. בלעדיהם, כנראה ומולקולת האינסולין לא הייתה פעילה בגופנו.

ברגע שידוע מבנה המולקולה של החלבון, ניתן באופן ממשי לחשוב על ייצורו באופן מלאכותי. ואכן האינסולין היה החלבון הראשון שיוצר במעבדה באופן סינתטי בשנת 1963, אבל בכמויות לא גדולות. כך לאורך 60 שנה מאז תגלית האינסולין הסתמכו הסוכרתיים על האינסולין שהופק מלבלבים של פרות וחזירים. האינסולין שהופק מהחי תיפקד בצורה נאותה אלא שלא היה זהה לאינסולין האנושי ולעיתים גרם לתופעות לוואי דוגמת פריחה ואדמומית בעור. אולם בשנת 1978 הפך האינסולין להיות לחלבון האנושי הראשון שיוצר באמצעות הביוטכנולוגיה וההנדסה הגנטית ופתר את בעיית המחסור הן בכמויות והן באיכות האינסולין. צוות המחקר הצליח להחדיר את הקוד הגנטי של האינסולין לתוך ה- DNA של בקטריה, וכך הפכה הבקטריה ליצרנית של השרשראות A ו- B של האינסולין. בשלב הבא מחברים בתהליך כימי את השרשרות באמצעות יצירת גשרי הדו-גופרית, ומקבלים אינסולין אנושי ללא כל תופעות לוואי. המוצר שהתקבל Humolog הפך להיות למהפכה בשימושם של הסוכרתיים בשנות השמונים. כיום רוב הסוכרתיים משתמשים באינסולין שממקור גנטי במקום האינסולינים ממקור חייתי - פרה או חזיר.

למזלם הגדול של ממציאי האינסולין מבנה האינסולין כמעט זהה לחלוטין אצל בעלי החיים ובני האדם, תופעה הקיימת כמעט בכ- 100 סוגי אינסולינים שנבדקו עד כה. לכן השפיע האינסולין שהפיקו בנטינג ורעיו למחקר מכלבי המעבדה והצליחו להוריד את רמת הסוכר אצל הילד ליאונרד תומפסון. לכולם המבנה הבסיסי של האינסולין המושתת על צמד שרשרות פפטייד A ו-B המגושרים ביניהם באטומי דו-גופרית. אינסולין החזיר (Procine - Pig) שונה מאינסולין האדם בחומצת אמינו אחת. ואילו אינסולין הפרה (Bovine - Beef) שונה מהאינסולין האנושי בשלוש חומצות אמינו.

בשנת 1996 אישר מנהל התרופות האמריקאי את אינסולין הליספרו (Lispro) בעל הכינוי המסחרי Humolog . אינסולין זה ניחן בסגולה של מהירות בתגובה לפחמימות בדם, ויכולת זאת הושגה בהחלפת הסדר בין שתי חומצות אמינו ומכאן גם נגזר השם - החליפו בין ה- Proline וה- Lysine.

בין חוקרי האינסולין יש להוסיף ולציין את דורותי הודג'קין (Dorothy Crowfoot Hodjkin) שנולדה בקהיר בשנת 1910 שהתמחתה בחקר החלבונים באמצעות טכניקת הטיית קרינת X ממבנים מולקולריים מורכבים ופענוח המבנה באמצעות כך. חוקרת מדהימה זאת גילתה את סוד המבנה הטבעתי של הפניצילין, ובשנת 1955 גילתה והסבירה את המבנה של ויטמין B-12 ועל כך קיבלה את פרס נובל לכימיה בשנת 1964. אבל ב14- באוגוסט 1969 גילתה דורותי את המבנה המרחבי של מולקולת האינסולין והסתיים תהליך גילוי צפונותיו של האינסולין. דורותי עצמה הייתה אישה מעניינת מאד וזכתה לשורה שלמה של תגליות ועיטורים, ומה שיפה הוא שבגילוי האינסולין נעזרה בראשית היכולות של המחשב, שהיה אז אנלוגי ולא דיגיטאלי. דורותי נפטרה לא מזמן, בשנת 1994 .

כיום האינסולין משמש לטיפול יומיומי של הסוכרתיים מסוג 1 וגם כאלה המזריקים אינסולין לשיפור האיזון. האינסולין מיוצר כיום בהנדסה גנטית ומחירו שווה לכל נפש. המזרקים נוחים ומומלץ להזריק פעמים מרובות ביום, ממש בסמוך לארוחות או למדידות הסוכר העצמוניות. כשהמזרק בכיסו והאינסולין המהיר זמין - יכול גם הסוכרתי לנהוג בשגרת חייו כאחד האדם. בפרק זמן קצר יחסית הפך הסוכרתי לחולה עצמאי שבריאותו ואיזונו נתונים בידיו הוא. עד לפני עשרים שנה היו המזרקים מגושמים יחסית, ורבים היו זקוקים לאחות המרפאה כדי להזריק את האינסולין. יחד עם מדי הסוכר, המזרק הקומפקטי והאינסולין המהיר והאנושי הושלם המהלך בו החלו בנטינג ובסט בשנת 1921 .
אכן, שמונים שנים מסעירות של תום האלף השני.