המוח והסוכרת

מוח האדם הינו מערכת מורכבת המפעילה את השליטה המרכזית על התחושות, הפעולות, התנועות, קליטת המידע, סיווגו, פענוחו ואחסונו במחלקת הזיכרונות. המוח הינו בין השאר אחד התורמים העיקריים למותר האדם מן הבהמה ולכן האדם נקרא לא פעם "הומו ספינס", כלומר האדם החושב. הדלק העיקרי בו תלויה פעילות המוח הינו סוכר הדם - הגלוקוז. בחסר גלוקוז או בנפילת רמתו עלול להופיע נזק הפיך או קבוע לפעילויות המוח השונות.

בשנים האחרונות הופנו זרקורי המחקר לפעילות המוח ותגובותיו במצבי סוכרת בהם רמת הסוכר גבוהה או נמוכה ולביטויים השונים של שינוי או הפרעה בפעילות המוחית בסוכרתיים במצבים אלה. מצבי חוסר איזון סוכר כרוני שונים ממצבי נפילות או עליות גלוקוז חריפות, פתאומיות וקצרות מועד. בעוד שבילדים ובצעירים אשר מוחותיהם נמצאים בשלבי התפתחות יכולה להגרם הפרעה לפעילות המוחית, קיימות עדויות שגם בסוכרתי המבוגר עלול המוח להיפגע ולהיות מושפע משינויי האיזון בסוכרת. במצב תקין באנשים בריאים ללא סוכרת מערכת העצבים המרכזית והמוח בראשה תלויים בגלוקוז המהווה את הדלק העיקרי לפעילותם המטבולית. היות והמוח בניגוד למערכות אחרות (דוגמת הכבד והשרירים) אינו יכול לאחסן או לייצר גלוקוז בכמות משמעותית, תלוי המוח באספקת הגלוקוז מהדם וממערכות הגוף האחרות, ומערכת מורכבת הוקמה בעת בריאת האדם על מנת לשמור על רמות גלוקוז תקינות ולספק את צרכי הגוף בכלל, והמוח זללן הסוכר בפרט.

באדם בריא הקם בבוקר לאחר שנת לילה ארוכה ללא מזון ולמעשה בצום שלאחר הלילה, אספקת הגלוקוז לדם הנה בשיעור של 2.0-2.2 מ"ג בדקה לכל קילוגרם של משקל גוף. כשלושת רבעי מכמות הסוכר הזו מופקים בכבד ע"י פירוק המחסנים שם נשמר הגלוקוז בצורה של גליקוגן (בדומה לעמילן בתפוחי-האדמה), ורבע נוסף מופק בכבד ע"י פירוק החלבונים ויצירת גלוקוז מהם. לאחר האוכל י ש להשלים את מחסני הגלוקוז בכבד, המהווה מחומרי בניין שונים כמו לקטט, גליצרול וחומצות אמיניות גלוקוגניות מהם נוצר גלוקוז במישרים.

כ- 50-60% מהגלוקוז המיוצר ע"י הכבד נקלט ומנוצל ע"י המוח (במידה ויש...). 20% נוספים מנוצלים ע"י רקמות רגישות לאינסולין כמו מערכות השרירים והשומן, והשאר ע"י מערכות ורקמות שאינן רגישות לאינסולין כדוגמת המעיים, הכליות ועוד.

שני חומרי הדלק העיקריים בדם הגלוקוז וחומצות השומן האפשריות נשמרות ומאוחסנות בתוך התאים בצורה של גליקוגן (צורת תשמורת לגלוקוז) ובצורה של טריגליצרידים (צורת תשמורת של חומצות השומן החופשיות). המחסן הגדול ביותר של גליקוגן, עד חצי קילו, הוא דווקא בשרירים, אולם מחסן זה אינו זמין לצרכי המוח כי לא ניתן לשחרר סוכר חופשי מהשרירים. מכאן, שהמחסן העיקרי לגליקוגן הוא הכבד (ובמידה פחותה יותר גם הכליות) אשר שם נמצא התסס המאפשר שחרור גלוקוז זמין לדם שיכול לשרת את צרכי המוח הרעב לסוכר.

המוח אינו יכול להשתמש באופן ישיר במאגרי חומצות השומן החופשיות, אולם במצבי רעב ממושך קיימת מערכת עזר המאפשרת לו בהיעדר גלוקוז זמין לאורך זמן לצרוך ולהשתמש באנרגיה שמקורה בחומצות שומן חופשיות לאחר שאלו הפכו לגופי קטו (קטונים). שאר איברי הגוף דוגמת הכבד, הלב והשרירים זקוקים אף הם לאספקת אנרגיה באופן שוטף אבל בניגוד למוח הם יכולים להשתמש בחומצות השומן החופשיות במישרים לצרכי האנרגיה שלהם. המוח גם צורך פחות גלוקוז לאחר צום ממושך, למשל לאחר צום לילה של 12 שעות צריכת הגלוקוז של המוח היא כ- 120 ג"ר ליממה בעוד שלאחר 8 ימי צום הצריכה היא 45 ג"ר ליממה. בפעילות גופנית ממושכת ומאומצת כדוגמת ריצת מרתון לא משתנה צריכת הגלוקוז של המוח והיא נשארת כ- 120 ג"ר ליממה. בניגוד לצריכת הסוכר של השרירים אשר לאחר צום 12 שעות היא 30 ג"ר ליממה וברץ מרתון היא עולה עד ל- 500 ג"ר גלוקוז ליממה. בכל המצבים הללו מתקיימת מערכת מורכבת השומרת על תחום רמת גלוקוז בפלזמה לרמה שבין 65-110 מ"ג % , למרות השוני שבצריכת הסוכר במאמץ, במתח או לאחר צום קצר או ארוך.

קיימות מספר קבוצות של הפרעות בפעילות המוח בסוכרת. הפרעות אלו יכולות להיות מבוססות על ויסות אנרגיה ומטבוליזם לא תקין של הדלקים - גלוקוז ועוד, שינויים באספקת הדם ובכלי-הדם של המוח, וכמובן ההיפוגליקמיה (נפילת רמות הסוכר בדם) כתוצאה מטפול באינסולין. מצב הסוכרת מגביר את הסיכון להופעת אירוע מוחי על רקע של סתימה בכלי-דם במוח, וכנראה שרמות גלוקוז גבוהות בסוכרת בלתי מאוזנת יכולים אף להחמיר את הנזקים בתוצאה מאירוע מוחי כזה. סוכרת ואירועים חוזרים וקשים של היפוגליקמיה יכולים להשפיע ולשנות את תפקוד המוח דרך השפעות על העברה של הערור העצבי וההפרעה לקשר ולתקשורת שבין תאי העצבים במוח. הסוכרת יכולה גם לשנות את זרימת הדם במוח ולהשפיע על הפעילות האנרגטית והמטבולית של תאי המוח ולהפריע את מעבר החומרים שבין הדם למוח (במערכת הנקראת מחסומי דם-מוח=BBB) ועוד.

הפרעות מטבוליות בפעילות המוח יכולות לנבוע מרמות גלוקוז גבוהות ובלתי מאוזנות. במהלך חמצת קטוטית סוכרתית (דיאבטיק קטואצידוזיס= DKA) מטבוליזם המוח עלול להיות מדוכא. דיכוי זה יכול להיות דומה לדיכוי שנצפה במצבי קומה מסיבות אחרות, אולם בסוכרת האפשרות של ירידה ודיכוי במטבוליזם הגלוקוז באזורים ספציפים של המוח יכולה להסביר הפרעות בפעילות המוח. במחקרים בבעלי-חיים עולה שזרימת הדם למוח יכולה להיות מדוכאת כללית, אבל הדיכוי יכול להיות גם אזורי בסוכרת פרועה וקשת איזון. במחקרים של זרימת הדם במוח ובמטבוליזם של המוח לאנשים עם סוכרת מאוזנת, לא ניצפה באופן קבוע מצב של דיכוי מטבולי לגלוקוז או לחמצון המוח. השימוש בשיטות מחקר חדשות בלתי פולשניות כמו MRI יאפשרו מחקרים נוספים בבני-אדם על מנת לראות האם המצב דומה לזה שנצפה בבעלי-חיים סוכרתיים. שאלה נוספת היא האם רמות גבוהות של גלוקוז במוח אינן מזיקות לפעילותו? רמות גלוקוז גבוהות יכולים להביא את תהליכי גליקוזילציה וגליקציה של חלבונים. אנו משתמשים בתהליך כזה שבו עודפי הסוכר נקשרים לחלבון ההמוגלובין בכדורית האדומה כדי למדוד את מידת יצירת הקשר ולהקיש מכך על מצב איזון הסוכרת בבדיקה של המוגלובין A1c. במוח תהליכים כאלה של התקשרות סוכר לחלבונים והפיכת חלבוני המוח למסוכררים יוצר תרכובות הנקראות תוצרי גליקציה סופיים (AGE). הצטברותם יכולה אולי להיות קשורה בהפרעות בפעילות המוח שנראות בקשישים ובזקנים עם היסטוריה של סוכרת ממושכת ובלתי מאוזנת. מצב מטבולי חריף אחר הינו היפוגליקמיה. למרות שהמוח מהווה רק שני אחוז ממשקל הגוף (ובשמנים ושמנות האחוז הזה נמוך יותר יחסית...), צורכים אותם שני אחוזי המוח 20% מכלל האנרגיה של כלל הגוף במבוגרים ועד 50% ממשקל הגוף בילדים. השיעור הגבוה של מטבוליזם המוח והדרישה הבלתי נפסקת לאספקת סוכר מזרם הדם הינה חיונית לפעולת המוח התקינה. עם נפילת רמות הסוכר בדם מופיעים סימנים של הפרעה בפעילות המוח. נפילת רמות הגלוקוז בדם מתחת ל- 50 מ"ג % מהווה מצב סכנה לפעילות המוח. תוך 4-5 דקות לאחר נפילת רמות הגלוקוז בדם נגמרים מאגרי הגלוקוז הדלים של המוח ונזק מוחי יכול להתפתח. ההיפוגליקמיה יכולה להביא להפרעות קשות בהתנהגות עם הופעת התפרצויות, אגרסיביות ותוקפנות בלתי מוסברת ואלה עשויים להוביל לפרכוסים ממוקדים או כללים של שרירי הגוף, או להפרעות בדיבור, תנועות מוזרות ללא שליטה, ואפילו להתפתחות קומה עד לכדי אובדן ההכרה ואף למוות. אם המצב ההיפוגליקמי הוא קשה וממושך יכול להשאר נזק קבוע ובלתי הפיך למוח. מה שפחות ברור הוא האם התקפים רבים וחוזרים של היפוגליקמיה קלה יכולים אף הם להביא לנזק מוחי ולהפרעה בפעילותות, והאם מצב כרוני מצטבר של היפוגליקמיה על המוח יכול לגרום לנזק מצטבר.

בחלק ממצבי ההיפוגליקמיה בסוכרתיים עם סוכרת ממושכת עלול להופיע מצב של חוסר מודעות להיפוגליקמיה. במצבים אלה כל הסימנים המקדימים להופעת ההיפוגליקמיה נעלמים. נעלמים הסימנים של מערכת ההתראה הסימפטו-אדרנלית (דוגמת רעד, דפיקות לב מהירות, הזעה) וכן הסימפטומים המרכזיים (ערפול ראייה והפרעות התנהגותיות). מחקר אחד שפורסם ב- 1993 רומז שקפה אשר משנה את זרימת הדם במוח יכול להגביר מצבי חוסר מודעות בהיפוגליקמיה. האם הפסקת שתיית הקפה ע"י הסוכרתיים הנוטים להיפוגליקמיה תסייע להם בהשבת סימני האזהרה וההתראה - עדיין לא ברור ולא ידוע.

אחת הדרכים לגרימת הפרעה בפעילות המוחית היא באמצעות הנזק הנגרם ע"י אירוע מוחי. בסקר שנעשה ע"י ארגון הבריאות האמריקאי נמצא שכ- 9.3% מהסוכרתיים עברו אירוע מוחי. חסימת כלי דם במוח עקב קריש במערכת כלי הדם הצווארים או המוחים הנה שכיחה אף היא. באופן מפתיע אירוע מוחי עקב דימום במוח הוא שכיח פחות בסוכרתיים, כך שבכלי הדם של המוח כמו בכלי דם אחרים בסוכרת התהליך הוסקולופתי הוא הבעיה. סוכרת מהווה גם גורם סיכון להופעת דמנציה עקב הפרעות כלי-דם של המוח. אירועים מוחיים "שקטים" מאובחנים עתה יותר ויותר תוך שימוש בטכניקות של MRI, והם שכיחים יותר בסוכרתיים ויכולים לתרום לדמנציה. אירועים "שקטים" אלו הינם בדומה לאוטמי שריר הלב "השקטים" שנצפים בסוכרתיים בשכיחות גבוהה. גם התקפים איסכמיים חולפים (TIA) יכולים להתרחש בסוכרתיים עם רמות גלוקוז גבוהות להפוך מהר לנזק קבוע. מחקרים בבעלי-חיים מציעים שבנוכחות היפוגליקמיה אפילו הפחתה קלה וקצרה של זרימת הדם למוח יש בה כדי להביא לנזק מוחי קבוע ולאירוע מוחי "קטן". אירוע מוחי "קטן" שנקרא לקונה (המילה הלטינית לחור) הינו מצב שכיח בסוכרת או בסוכרתיים. הסוכרת עצמה גורמת לנזק איסכמי נרחב עקב תהליכי האטרוסקלרוזיס המואצים והוסקולופתיה של כלי הדם הגדולים המפחיתה באופן כללי את זרימת הדם במוח. בשני המצבים של אירוע מוחי שלא מדימום: איסכמיה גלובלית כלומר כללית, שיכולה להיגרם למשל במהלך ביצוע ניתוח מעקפים בלב או לחץ דם נמוך במיוחד, ובמצב של איסכמיה פוקלית כלומר מוקדית היכולה להיגרם ע"י חסימת כלי-דם קטן או בינוני במוח או בצוואר; בשני המקרים התוצאות בסוכרתיים הינן גרועות יותר בהשוואה ללא סוכרתיים עם אירועים מוחיים דומים. עליות רמות הגלוקוז בדם בעת אירוע מוחי שכזה אשר מוסברות בחלקן ע"י תגובה למצב הסטרס והעלייה ברמת הורמוני הסטרס, יכולות להגיע לרמות מאוד גבוהות של עד ל- 600 מ"ג %. אחרים חושבים שהסיבה אינה רק ב"סטרס היפרגליקמיה" אלא שההיפרגליקמיה קשורה עם דיכוי מטבוליזם הגלוקוז במוח העובר אירוע מוחי שלאחריו מתפתחת בצקת מוחית.

ה"מחסום" שבין הדם למוח (BBB) אשר נוצר ע"י התאים המצפים את כלי-הדם הקטנים במוח מווסת את מעבר החומרים, הסוכר, והתרופות מהדם אל המוח ושומר בכך שהסביבה הפנימית של המוח לא תיחשף לשינויים וזעזועים מבחינת הרכב המלחים והחומרים החודרים למוח או יוצאים ממנו. מערכת החסימה מווסתת גם את יציאתם של יונים ותוצרי ביניים של הפעילות המטבולית של המוח. כפי שכבר הזכרנו הדלק החשוב ביותר למוח הינו הגלוקוז (בריכוז של 100 אוקטן...) וכניסתו אל המוח מווסתת במחסום הדם-מוח. במצבים של סוכרת בלתי מאוזנת עם רמות גלוקוז גבוהות המערכת יכולה לחסום את יכולת העברת הסוכר אל המוח אולם, המחקרים בנושא זה והמנגנונים האפשריים של האטה במעבר הגלוקוז למוח במצבי היפרגליקמיה עדיין לא ברורים ולא מוסכמים. מאידך, מקובל והוכח שהיפוגליקמיה יכולה להגביר את המעבר במחסומים ואת "שאיבת" הסוכר מהדם אל המוח כפי שנצפה בבעלי חיים לאחר מצבי היפוגליקמיה חוזרים וכרוניים. כנראה שמעבר הגלוקוז דרך המחסומים נשלט במצבים היפוגליקמיים ואחד המחקרים האחרונים מ- 1996 מראה שהיפוגליקמיה כרונית וממושכת יכולה להגביר את תהליך המעבר וכניסתו של הגלוקוז ע"י הנוירונים במוח אבל לא בתאים אחרים של המוח דוגמת תאי מעטפת שאין להם פעילות עצבית.

אחת התוצאות של מחקר ה- DCCT היתה המלצה לטפל ע"י אינסולין טפול אגרסיבי של ארבע הזרקות ביממה על מנת להביא את רמות הגלוקוז בסוכרתיים עם סוכרת התלויה באינסולין קרוב ככל האפשר לרמה של הלא סוכרתיים. אולם, אליה וקוץ בה - מספר הסוכרתיים שפיתחו היפוגליקמיות קשות ואף קומה במשתתפי המחקר עלה פי 3 בהשוואה לאלו שלא טופלו טפול אגרסיבי. סוכרתיים רבים מקדימים גם הפרעה במערכת ההורמונים הקונטר-רגולטורים שתפקידם למנוע נפילת הגלוקוז או להחזיר מהר יותר את רמות הגלוקוז שנפלו לנורמה. כיצד למנוע את הסכנות של היפוגליקמיה קשה? אחת ההמלצות היא לתת טיפול תחליפי באינסולין אשר מחקה קרוב ככל האפשר את תגובות האינסולין שנצפו במטופלים ללא סוכרת. המעבר בסוכרתיים עם סוכרת פרועה קשת איזון מאינסולינים "רגילים" לאנלוגים של אינסולין, דוגמת האינסולין הומלוג (ליספרו אינסולין) יכול לסייע בכך. בהזרקת הומלוג שהינו אנלוג של האינסולין הגבישי השקוף קצר הטווח, והאינסולין עובר דיסוציאציה תת עורית פי 400 מהר יותר מהאינסולין הרגיל ומתחיל לפעול מייד לאחר ההזרקה. בכך שיא הפעולה של האינסולין משתלב עם שיא הגלוקוז שלאחר הארוחה והפרופיל התגובתי על פני היממה ולאחר הארוחות דומה יותר לנעשה בלא סוכרתיים. אפשרות שניה הינה משאבה להזלפת אינסולין מתמדת (CSII) אשר נותנת ומזליפה כמות קטנה וקבועה של אינסולין קצר פעולה לאורך היממה ובנוסף כמויות מוגברות יותר לפני כל ארוחה וארוחה. הבעיה בשימוש במשאבה הקבועה הינה העלות הגבוהה של המשאבה ואביזרי העזר הדרושים לה, ואורך החיים הקצר יחסית (עד שנתיים) של חלק מהמשאבות הנמצאות בשוק.

מכל מקום יש לעשות הכל על מנת למנוע היפוגליקמיה. במבוגרים צריכה ההיפוגליקמיה להיות עמוקה ומומשכת על מנת לגרום לנזק קבוע ובלתי הפוך לפעילות המוח. אולם בצעירים ובילדים "הרגישות" של המוח לנזק קבוע ולהפרעות קוגנטיביות עתידיות אינה גבוהה יותר. התחלה מוקדמת של הסוכרת, מצב סוכרת לאורך זמן וסיפור של אירועים היפוגליקמיים קשים עם איבודי הכרה ואו פירכוסים, יכולים לשמש כגורמים להפרעות על רקע נוירוקוגנטיבי. הפרעות אלה יכולות להתבטא בירידה בזיכרון, ביכולת בצורת הדיבור, בירידה בזמן התגובה, במהירות קבלת החלטות, בתשומת הלב ביכולת ההקשבה ובמהירות התגובה. וכך גם ביכולת לביצוע פעולות הכרוכות בקשר עין ופעילות מוטורית. על פי רוב ההפרעות הללו הן קלות ו"נבלעות" במהלך ההתנהגות והתגובה היום יומי. לא כל הילדים והמתבגרים עם סוכרת התלויה באינסולין מגלים הפרעות קוגנטיביות על רקע עצבי מוחי. יש כנראה תת קבוצה של ילדים הנמצאת ברמת סיכון גבוהה יותר מסוכרתיים אחרים אולם אין עדיין מספיק מידע כדי לאפיין קבוצה זו. אם ילד או מתבגר עם סוכרת התלויה באינסולין מתקשה בלימודים, בהבנה, בהתבטאות במהלך בית-הספר, חשוב להביא בחשבון מספר גורמים, כגון מתח במשפחה, אופן ההתייחסות והטפול בסוכרת בבית ובבית-הספר, גיל ומשך הסוכרת והאם היו אירועים היפוגליקמיים קשים המלווים בפרכוסים. ילדים כאלה צריכים לעבור אבחון רב מקצועי כולל בדיקה נוירופסיכולוגית.

בהשוואת סוכרתיים עם סוכרת מסוג II שאינה תלויה באינסולין לקבוצת ביקורת הזהה בגיל נראה שלסוכרתיים האלה קיים קושי גדול יותר בזכירת אינפורמציה ומידע שנרכשו לאחרונה. קיימים מעט מחקרים המראים ומציעים שאיזון קפדני של רמות הגלוקוז יכול לשפר ביצועים קוגנטיביים. היפוגליקמיה יכולה להיות גורם סיכון לירידה ליכולת הקוגנטיבית.

היות וסוכרת הנה מחלה הדורשת יכולת ביצוע ושליטה על מספר פעילויות מוחיות מורכבות דוגמת הזרקות אינסולין: מועדיהם, מיקומם, כמויותיהם, הארוחות והרכבן, כמויותיהן מועדיהן ופעילות גופנית מתאימה . ביצוע האופטימלי של הפעילויות הללו דורש פעילות תקינה של המוח. סוכרתי הנוטה לאובדן זיכרון, איטיות במחשבה ובתגובה ומדגים ירידה בפעילות ובתפקוד המוח עלול למעשה להימצא במצב מביך שבו מחלת הסוכרת שלעצמה מהווה את הגורם הפוגע ביכולתו להתמודד עמה. לכן, על כל סוכרתי וסוכרתי לעשות הכל כדי לשמור על רמות גלוקוז קרובות ככל האפשר לרמות הנורמליות, להימנע ככל האפשר מנפילות בתחומים של היפוגליקמיה המסכנת חיים ועלולה לפגוע ביכולתו הקוגנטיבית , ולשמור על איזון הסוכרת הקפדני שמרני.