בעיות פריון: פגם גנטי בשחלה

פרופ' דוד צנגן, מנהל היחידה לאנדוקרינולוגיה ילדים וסוכרת נעורים בבית חולים הדסה, מטפל מזה שנים רבות במקרים של ילדות ונערות שלא מתחילות את ההתבגרות המינית באופן ספונטני ונורמלי בעשור השני לחיים. הכוונה לילדות המגיעות לגיל ההתבגרות - ולא מתחילים להופיע בגופן סימני התבגרות מינית, כגון קבלת מחזור חודשי, התפתחות שדיים, שיעור וכדומה.

הטיפול בכמה בנות משפחה הסובלות מתופעה זו, ושיתוף פעולה בין חוקרים מהמרכז הרפואי הדסה, בית הספר לרפואה באוניברסיטה העברית ובית החולים שערי צדק - הניב מחקר שממצאיו מרעישים ורבי חשיבות. המחקר זוכה לסיקור תקשורתי נרחב בכל העולם.

בראיון מיוחד, פרופ' צנגן מתאר את מהלך המחקר, את הממצאים וחשיבותם.

מהי התגלית החשובה של המחקר?

"עד היום, זוהו רק מעט מאוד גנים, האחראים על התפתחות השחלה. במהלך המחקר, זוהה גן נוסף מרכזי בתהליך התפתחות השחלה - וגילוי זה תורם להבנת האיבר ומהלך התפתחותו; וגם מאפשר להסיק לגבי הפרעות בתפקודו ותחלואה שלו. הזיהוי של גנים האחראים לבעיות פריון וקשורים להתפתחות מערכת הרבייה הוא קשה כשלעצמו.

יש קושי מובנה בהבנת הגנום של השחלה, משום קשה לאתר בנות, נערות ונשים עם בעיות פריון, הנובעות מפגמים גנטיים בשחלה. פגם גנטי כזה עובר בתורשה ומאחר שהוא גורם להגבלת ההתרבות, לא נוצרת ילודה - ואין הרבה נשים שנולדות עם גנים כאלה. לכן, כאשר הצלחנו לעבוד עם מספר נערות, שכולן עם מטען גנטי דומה, יכולנו לזהות את הגן - ולהשלים מלאכה חשובה וקשה לביצוע. בניגוד להרבה איברים אחרים, זיהוי ומיפוי גנים האחראים להתפתחות השחלה הוא בעייתי. לכן, ישנם רק שמונה עד תשעה גנים ידועים. אחד מהם נחשף במחקר המדובר - ומכאן גם חשיבותם הרבה של ממצאי המחקר".

איך התנהל המחקר?

"במסגרת המחקר, היה חשוב לנו להשיג שלוש מטרות. האחת: לזהות את הגן האחראי לאי התפתחות השחלה במטופלות שלנו; השנייה: לזהות את המוטציה בגן הגורמת כך; והשלישית: להוכיח את הקשר בין המוטציה לבין אי התפתחות השחלה וחסר הפריון, כלומר, לבסס קשר סיבתי בין שני אלה, כך שיוכח כי המוטציה, שזוהתה בגן שבודד, היא האחראית לבעיות הפריון.

לשם כך, בחנו ארבע בנות דודות, שכולן לא החלו בהתבגרות עד גיל 16. באולטרה סאונד שנערך להן, זוהה כי לבנות יש רחם קטן ואין להן שחלות. לעתים, מקרים כאלה נגרמים על רקע פגמים כרומוזומליים. בבנות אלה, לא אובחן רקע כרומוזומלי ולכן פנינו לבירור גנטי, בהנחה שיש רקע גנטי שמנע התפתחות תקינה של השחלות בבנות המשפחה.

לשם כך, נעשה במחקר שימוש בשיטות מיוחדות, שעזרו לרצף את כל הגנים ולזהות את הגן "הבעייתי" שגורם לאי התפתחות שחלתית.

כמובן שבמקביל הבנות טופלו באסטרוגן, במטרה לאפשר לגופן לעבור התפתחות מינית בריצוף כל הגנים זוהתה ה"בעייתיות" -מוטציה בגן, שגרמה לפגיעה בהתפתחות השחלות.

לאחר מכן, הופנה מבטנו לבחינת הקשר הסיבתי שבין המוטציה, לבין בעיות פריון, במטרה להוכיח כי גן זה הוא אכן גן שאחראי על התפתחות השחלה. לשם כך, חקרנו את השפעת המוטציה בגן, במגוון חיות - ומחקר זה סייע לנו להוכיח כי לא רק, שהגן אכן אחראי על התפתחות השחלה, אלא שיש לו מקום של כבוד בתהליך זה. לגן יש תפקיד חשוב ביותר בהתפתחות ותפקוד תקינים של השחלה.

במסגרת המחקר בבעלי חיים, ביטאנו בין היתר את הגן בזבובות, אשר אצלן תהליך הרבייה, חלוקת התאים וייצור הביצית מקבילים למתרחש בגוף האשה. השווינו בין זבובות, שבהן קיים גן תקין לזבובות שבאופן מלאכותי החדרנו אליהן גן עם מוטציה במקום הגן התקין . מהממצאים שנאספו, נלמד כי בזבובות בהן הודגם גן עם מוטציה, סבלה הזבובה מבעיות פריון, לרבות הפרעה בהתפתחות השחלות וקושי בהתעברות והולדה (מעט הטלות ביצים ומעט בקיעות של זבובים)".

מה הוסק בעקבות ממצאים אלה?

"המסקנה היתה כי לגן זה אשר זוהה במחקר, יש חשיבות רבה בהתפתחות השחלה; וכי מוטציה בגן הזה גורמת לבעיות בשחלה. אם המוטציה "קשה", אז כמו שהתרחש בגופן של הנערות בנות הדודות, לא יתפתחו שחלות כלל. יתכן כי אם המוטציה "קלה", אזי יתפתחו שחלות, אבל הן יתפקדו באופן לקוי - ויכול להיות, למשל, שיפסיקו לייצר ביציות בגיל מוקדם מהרגיל.

הגן זוהה כאחראי על חולייה מרכזית, בשרשרת ההתפתחות של השחלות. אם אנחנו מסתכלים על תא שממנו אמור להתפתח איבר, אז ניתן לדמות את גרעין התא למוח - הוא החלק שנותן פקודות; ואת יתר התא - לגוף, שם נוצרים תהליכים, בעקבות פקודות המוח. המערכת המקשרת בין המוח לגוף, היא מערכת של תעלות, בהן עוברים המסרים של המוח לגוף; קרי, של גרעין התא - לתא. גן זה אשר אותר, יוצר את אותן התעלות, שקיומן קריטי, להתפתחות תקינה של השחלה. וכשבגן זה קיימת מוטציה, השחלה לא תתפתח בכלל, או שלא תתפתח כראוי.

זיהוי הגן וביסוס הקשר בין פגימותו לבעיות פריון הוא קריטי ביותר".

מדוע?

"משום שברגע שזוהה גן מרכזי בהתפתחות השחלה, ניתן ללמוד ממנו דברים רבים על תפקוד השחלה. בעקבות הגילוי הזה, ייערכו מחקרים רחבי היקף, על השלכות מוטציה בגן זה; על היכולת לעקוף את חיוניותו של הגן ולהשתמש בגורמים אחרים, להשלמת התפתחות שחלתית גם בנשים נשאיות של מוטציה, המחבלת ביכולת זו; על ההשלכות של הגילוי על מערכת הרבייה, על הפוריות ועל תפקוד השחלות; על פיתוח דרכים לעקוף את המוטציה ולהתמודד עם עקרות, על רקע קיומה ועוד.

חשיבות הגילוי רבה מאד גם בהקשר של מחלות במערכת הרבייה ולא רק בהקשר של עקרות ופריון. ההבנה של תהליך חשוב בהתפתחות השחלה, יכולה לסייע למחקר ופיתוח מערכי ריפוי של מחלות המערבות את השחלה".

בואו לדבר על זה בפורום פריון האישה והפריה חוץ גופית.