תסמונת מטבולית וסוכרת מסוג 2

התסמונת המטבולית היא גורם סיכון מורכב ורב-גוני, הנובעת מתנגודת לאינסולין, על רקע שקיעה מוגברת של רקמת שומן. מרכיבי התסמונת מגבירים את הסיכון להופעת מחלת סוכרת, מחלות לב כליליות, כבד שומני ומחלות סרטן שונות.

כיצד מאבחנים תסמונת מטבולית?

המושג "תסמונת מטבולית" (metabolic syndrome) הוזכר לראשונה בשנת 1923, על ידי Kylin, שתיאר את הימצאותם יחד של יתר לחץ דם, היפרגליקמיה (רמות סוכר גבוהות) ושיגדון (gout) - בתור תסמונת. Reaven, בהרצאתו ב-1988, במסגרת האיגוד האמריקאי לסוכרת, הגדיר מחדש מושג זה: insulin resistance" syndrome", כלומר, "תסמונת התנגודת לאינסולין", הכוללת אי-סבילות לגלוקוז (מצב טרום-סוכרתי), טריגליצרידים גבוהים, רמה נמוכה של כולסטרול-HDL ויתר לחץ דם. המאפיינים הבולטים ביותר של תסמונת זו, המוכרת גם בשם "תסמונת X", הם תנגודת לאינסולין והשמנה מרכזית, באזור הבטן.

ניסיון נוסף להגדיר אוסף זה של הפרעות מטבוליות, בתור "תסמונת מטבולית", נעשה על-ידי ארגון הבריאות העולמי, WHO, ב-1998. ההגדרה של הארגון התבססה על נוכחות של 2 או יותר מהקריטריונים הבאים: טריגליצרידים גבוהים, רמה נמוכה של כולסטרול-HDL, השמנה, יתר לחץ דם או מיקרואלבומין גבוה בשתן.

מה ההגדרה המקובלת כיום?

האבחנה המקובלת כיום מתבססת על קווי הנחיה מ-2001, של ארגונים אמריקאים וארגון הסוכרת הבינלאומי (IDF). לפי קווי הנחיה אלה, אבחון התסמונת המטבולית דורש את קיומם של לפחות שלושה קריטריונים, מבין החמישה להלן:

1. רמת גלוקוז (סוכר) בצום מעל 100 מ"ג/ד"ל (או טיפול תרופתי בסוכרת).

2. לחץ דם גבוה מ- 130/85 (או טיפול תרופתי ביתר לחץ דם).

3. רמת טריגליצרידים מעל 150 מ"ג/ד"ל (או טיפול תרופתי בטריגליצרידים גבוהים).

4. כולסטרול-HDL נמוך מ- 40 מ"ג/ד"ל בגברים או נמוך מ- 50 מ"ג/ד"ל בנשים.

5. היקף מותניים מעל 102 ס"מ בגברים או מעל 88 ס"מ בנשים. חשוב לציין, שעל פי IDF, אפשר להתבסס על אינדקס מסת הגוף (BMI), מעל 30 ק"ג/מ², במקום על היקף מותניים.
גורמי סיכון נוספים, שצורפו לאחרונה, הם הפרעות נשימה בשעת שינה (Obstructive sleep apnea) וכבד שומני (Fatty Liver).

הקריטריון המאפיין ביותר את התסמונת המטבולית הוא היקף המותניים, התלוי במידת הצטברות השומן בחלל הבטן - ומשקף, למעשה, את ממדי ההשמנה המרכזית (central obesity).

ההשמנה הזאת, המרכזית, בצורת "תפוח" - היא זו שקובעת את חומרת התנגודת לאינסולין ואת הסיכון המוגבר להופעת סוכרת ומחלות לב וכלי דם.

מבין חמשת הקריטריונים לאבחנת התסמונת המטבולית, הקריטריון הבולט ביותר, בקרב הנשים, הוא היקף המותניים, ואילו בקרב הגברים, יש שכיחות גבוהה יותר של טריגליצרידים גבוהים בצום (מעל 150 מ"ג/ד"ל), רמה נמוכה של כולסטרול-HDL ורמת סוכר גבוהה.

מהם הסיבוכים הקליניים של התסמונת המטבולית?

על פי המידע הרב שהצטבר, אותם האנשים העונים על קריטריונים לאבחנת התסמונת המטבולית, נתונים בסיכון גבוה יותר להופעת סיבוכים קליניים משמעותיים. הבולטים בהם - כאמור: סוכרת ומחלת לב כלילית. נתונים מצטברים מ-37 מחקרים, שכללו 170,000 חולים, הראו שהתסמונת המטבולית מכפילה את הסיכון למחלת לב כלילית, משלישה את הסיכון לאירוע מוחי ומעלה את הסיכון לכבד שומני וסרטן.

השכיחות המשוערת של התסמונת המטבולית, בקרב חולים עם מחלת לב כלילית היא 50%. שכיחות התסמונת בולטת, בשיעור של 35%, גם בקרב חולים צעירים יותר, בעיקר נשים, עם מחלת לב כלילית מוקדמת (לפני גיל 45).

מה הקשר בין מגפת ההשמנה - לבין שכיחות התסמונת המטבולית?

שכיחות התסמונת המטבולית עולה, במקביל לעלייה התלולה, האפידמית, של ההשמנה. בארה"ב, מקום שבו קרוב לשני שלישים מהאוכלוסייה סובלים מעודף משקל או מהשמנה - יותר מרבע מהאוכלוסייה עונה לקריטריונים האבחנתיים של תסמונת מטבולית: 28% מהגברים האמריקאים הלא סוכרתיים ו-30% מהנשים האמריקאיות הלא סוכרתיות. השכיחות של התסמונת עולה עם הגיל, כך שמעל גיל 60, כ-40% מהאוכלוסייה סובלת מתסמונת זו - נשים יותר מגברים. אולם, באופן מדאיג, התסמונת המטבולית והסוכרת הן לא רק נחלת הגיל המבוגר. שכיחותן הולכת ועולה, במקביל להשמנה, גם בקרב האוכלוסייה הצעירה יותר.

שכיחות התסמונת המטבולית דומה גם במקומות אחרים בעולם: מעריכים כי רבע מאוכלוסיית המבוגרים באירופה סובלים מהתסמונת והשכיחות דומה בדרום אמריקה. במדינות המזרח, סין, יפן וקוריאה, אמנם השכיחות בינתיים נמוכה יותר (עד 13% בקרב הגברים ועד 18% בקרב הנשים), אולם יותר ויותר תשומת לב מוקדשת לאפידמיה מתפשטת זו.

מה השכיחות המגדרית של התסמונת המטבולית?

אמנם השכיחות הכללית של התסמונת המטבולית דומה, לאחר שקלול הגיל, בקרב הגברים (24%) ובקרב הנשים (23%), אולם לנשים יש מספר הקשרים ייחודיים, בנוגע לתסמונת הזאת. מצבים אלה כוללים הריון, שימוש בגלולות למניעת הריון ותסמונת השחלות הפוליציסטיות PCO - Polycystic Ovary Syndrome)). לתסמונת זו ולתסמונת המטבולית, לשתיהן, תנגודת משמעותית לאינסולין, עם סיכון גדול יותר למחלות לב וכלי דם. בנוסף, נמצא קשר בין התסמונת המטבולית לבין סרטן השד.

באשר לגברים: במחקרים שנעשו לאחרונה, הועלתה ההשערה שיש קשר בין חוסר טסטוסטרון (ההורמון הגברי), לבין התסמונת המטבולית.

מהם גורמי הסיכון לפיתוח תסמונת מטבולית?

גורמי הסיכון לפיתוח תסמונת המטבולית: נטייה משפחתית, עלייה במשקל וחוסר פעילות גופנית.

עודף משקל/השמנה: ההשמנה המרכזית היא, כאמור, מאפיין המפתח של התסמונת המטבולית - ומשקף את הקשר הישיר בין היקף המותניים לבין דרגת ההשמנה. אולם, למרות חשיבות ההשמנה, התנגודת לאינסולין יכולה להופיע גם בקרב אנשים עם משקל גוף תקין - ולהוביל לתסמונת מטבולית.

חוסר פעילות גופנית: גורם סיכון משמעותי לאירועי לב, כלי דם ולתמותה. הקריטריונים של התסמונת המטבולית, הנובעים מחוסר פעילות גופנית, כוללים: השמנה, בעיקר מרכזית, רמה נמוכה של כולסטרול-HDL, ערך גבוה של טריגליצרידים, יתר לחץ דם וסוכרת (בקרב אנשים עם נטייה גנטית לכך). בהשוואה שנערכה בין אנשים הצופים בטלוויזיה או עובדים במחשב פחות משעה אחת ליום, לבין אלה שעושים זאת במשך 4 שעות ויותר ליום - לאלה האחרונים, סיכון כפול להופעת התסמונת המטבולית.

מה הקשר בין תסמונת מטבולית לבין סוכרת?

הליקויים בתפקוד האינסולין, בתסמונת המטבולית, מובילים לחוסר דיכוי ייצור הגלוקוז, הסוכר, בכבד ובכליה - וירידה בקליטת הגלוקוז, ברקמות רגישות אינסולין, כגון השריר ורקמת השומן. שני המנגנונים האלה גורמים לעליית רמת הסוכר בדם.

הקשר ההדוק בין המצבים הטרום-סוכרתיים, לבין התנגודת לאינסולין - הוכח היטב במחקרים רבים באנשים ובחיות ניסיון. על מנת לשמור על רמות סוכר בדם תקינות, ולהתגבר על הליקויים בתפקוד האינסולין, נדרשת מהלבלב הפרשה מוגברת של אינסולין. התהליך הזה אמנם מתבצע, אולם עד גבול מסוים, עד שההפרשה אינה מספיקה, ואז מופיע תחילה אי-סבילות לסוכר (מצב טרום סוכרתי) ובהמשך סוכרת ממש.

באופן כללי, הסיכון להופעת סוכרת בחולים עם תסמונת מטבולית, הוא פי 2-3 גדול יותר. במחקר פרמינגהם, Framingham Study, במהלך 8 שנות מעקב אחר משתתפים בגיל העמידה, הסוכרת מסוג 2 הופיעה בקרב 62% מהגברים ובקרב 47% מהנשים.

מהו הטיפול המומלץ בתסמונת המטבולית?

אורח חיים (Lifestyle): היות וההשמנה היא הגורם המרכזי להופעת התסמונת המטבולית, חשוב במיוחד לרדת במשקל, וזאת, תוך כדי הסתגלות לאורח חיים מבוסס על תזונה נכונה ופעילות גופנית - מבוקרת וקבועה.

במידת הצורך, משלבים את אורח החיים המומלץ עם טיפול תרופתי נכון במצבים/מחלות המתלווים - ובעיקר: סוכרת, השמנה, לחץ דם גבוה, הפרעה בשומני הדם, סיבוכי לב וכלי דם.

סוכרת מסוג 2: היות והליקוי הבסיסי של התסמונת המטבולית היא התנגודת לאינסולין, מתחילים את הטיפול התרופתי בחולי סוכרת עם תסמונת מטבולית עם מטפורמין (,Metformin Glucophage, Glucomin), תרופה שבין השאר מגבירה את הרגישות לאינסולין.

תרופות לסוכרת

בשנים האחרונות ובמהלך 2016, עלו על המדפים שתי קבוצות של תרופות חשובות לטיפול בסוכרת מסוג 2, המשנות את מדיניות הטיפול בסוכרת ומעניקות תקוות חדשות לחולי סוכרת בכלל, ולאלה עם תסמונת מטבולית בפרט. אלה הם האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1 ומעכבי SGLT2, המציעים, בנוסף לאיזון הסוכרת, גם טיפול בגורמי הסיכון הנוספים.

האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1 והתסמונת המטבולית

איזון סוכרת: האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1 (Byetta, Victoza, Bydureon, Lyxumia, Trulicity), הם תרופות הניתנות בהזרקה (פעם-פעמיים ביום או פעם בשבוע) וגורמות לירידות של 1%-2% ברמתHbA1c . תרופות אלו מאזנות את הסוכרת בשני מסלולים: האחד, גורם לעידוד הפרשת האינסולין מתאי הבתא של הלבלב (פעילות שעוצמתה תלויה ברמת הסוכר בדם) ולדיכוי הפרשת הגלוקגון (הורמון המופרש גם כן מהלבלב ומעלה את רמת הסוכר בדם). המנגנון השני גורם לירידה במשקל על-ידי האטת התרוקנות המזון מהקיבה והפעלה מהירה יותר של מרכז השובע במוח.

תכונה חשובה של תרופות אלו: הן אינן גורמות, בדרך כלל, לאירועי היפוגליקמיה, אלא אם הן ניתנות בשילוב חזק מדי עם תרופות מסוג סולפונילאוריאה (Amaryl, Gluben, Gluco-Rite), מסוג גלינידים (Novonorm, Repaglinide) ו/או אינסולין.
להלן התייחסות לגבי השפעת האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1 על גורמי הסיכון הנוספים:

משקל: בעקבות השפעתן על התרוקנות הקיבה וההשפעה המרכזית על מרכז השובע, תרופות אלו גורמות בדרך כלל לירידה מתונה במשקל, בשיעור 2-4 ק"ג. Victoza, למשל, במינון של 3 מ"ג, מאושר כבר כיום לטיפול בהשמנה (גם ללא סוכרת).

לחץ דם: תרופות אלו נוטות לגרום לירידה קלה בלחץ הדם, במקביל לעלייה קטנה בקצב הלב. המשמעות הקלינית של השפעות אלה עדיין לא ברורה.

שומני דם (ליפידים): תרופות אלו הראו שיפור ברמות שומני הדם, גם בצום וגם לאחר הארוחות, בקרב חולי סוכרת מסוג 2. השיפור התבטא בירידות מובהקות ברמות הטריגליצרידים, כולסטרול כללי, כולסטרול-LDL ועלייה מובהקת ברמת כולסטרול-HDL.

מחקרים רבים מצביעים על השפעות הגנתיות ישירות של האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1 על הלב, לאור נוכחות קולטנים לתרופות אלו על רקמת הלב. ההגנה מתבטאת בשיפור אספקת הדם ללב, צמצום גודל האוטם הלבבי, שיפור בתפקוד החדר השמאלי של הלב. השפעות אלה מעודדות וחיוניות מאד לחולי הלב הסוכרתיים הרבים, אם כי רוב הניסויים נעשו בחיות ניסיון ועם עירוי של GLP-1.

תרופות חדשות לטיפול בתסמונת המטבולית

לאחרונה, עם הופעתן של תרופות מעכבי SGLT-2, נפתח אפיק פוטנציאלי חדש נוסף, לטיפול בסוכרת ותסמונת מטבולית. תרופות אלו, הניתנות בצורת כדור פעם ביום, הן: Dapagliflozin (Forxiga), Empagliflozin (Jardiance) ו-Canagliflozin(Invokana).

תרופות אלו זכו, תוך זמן קצר, לשימוש נרחב בעולם ובארץ, ולפי ההנחיות של ארגוני הסוכרת האמריקאי, האירופאי והישראלי, הן מובילות, יחד עם האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1, את תרופות הקו הראשון לטיפול בסוכרת, עם או בלי מטפורמין.

חשוב לציין, שבשלבים מתקדמים יותר של סוכרת, עם HbA1c גבוה יותר, מעכבי SGLT-2 מתאימים לשילוב עם מירב התרופות (פרט לשילוב שטרם נבדק עם האגוניסטים לקולטנים ל- GLP-1), ובתנאי שמדובר בסוכרת מסוג 2, עם תפקוד כלייתי שמור (המוגדר על-ידי היצרנים השונים).

איזון סוכרת: מעכבי SGLT-2 גורמים להורדת רמת HbA1c עד 1%, במנגנון שונה לגמרי מהתרופות האחרות נגד סוכרת. תרופות אלו נקשרות ומעכבות תעלות מסוימות (בשם SGLT-2) בכליות, האחראיות לספיגת מחדש לדם, של הגלוקוז שעבר קודם סינון בכליות. אגב, בזכות מנגנון זה, אצל האנשים הבריאים, אין איבוד של סוכר בשתן. על-ידי עיכוב ספיגת הסוכר בחזרה לדם, תרופות אלו גורמות להפרשה מוגברת של הסוכר בשתן, ולהפחתת רמתו בדם.

בקרב חולי סוכרת עם תסמונת מטבולית, היתרונות הטיפוליים של מעכבי SGLT-2 מתבטאים לא רק בטיפול ברמות סוכר גבוהות, אלא גם בהשפעתם החיובית על גורמי סיכון נוספים למחלות לב וכלי דם:

משקל: בכל המחקרים שנעשו עם מעכבי SGLT-2, מדווחים על ירידה במשקל (בין 1 ק"ג לבין 5 ק"ג), בעקבות הפרת האיזון הקלורי, על רקע הפרשה עודפת של סוכר בשתן. אמנם הירידה מהירה יותר בשבועות הראשונים של הטיפול, אולם, כפי שהוכח בניסויים, היא נשמרה גם כעבור שנתיים. הירידה במשקל, היא בעיקר, בשיעור של שני שלישים, על חשבון השומן המרכזי. דבר המתבטא בירידת היקף המותניים, בסדר גודל של 1.6%-3.5% (בערך 1.52 ס"מ).

לחץ דם: כל המחקרים שנעשו עם מעכבי SGLT-2 הצביעו על ירידה משמעותית בלחץ הדם, בעיקר הסיסטולי (2 - 7 מ"מ כספית) ופחות בדיאסטולי (1- 3.5 מ"מ כספית). חשוב להדגיש, כי השיפור בלחץ הדם לא היה קשור לירידה במשקל או לערך ה-HbA1c (המוגלובין מסוכרר).

שומני דם (ליפידים): עדיין אין נתונים ברורים, לגבי השפעת מעכבי SGLT-2 על פרופיל שומני הדם. בינתיים, הממצאים מצביעים על השפעה חיובית, המתבטאת בעליית רמת כולסטרול-HDL (11% - 6 (, ירידה בטריגליצרידים (2 - 3%) ועלייה ברמת כולסטרול-LDL (7% - 3).

חומצת שתן (uric acid): בכל הניסויים עם מעכבי SGLT-2, הודגמה ירידה ברמת חומצת השתן, בסדר גודל של 6% - 18%. ההשפעה יציבה, לכל אורך הטיפול, כפי שנבדק בניסוי של 102 שבועות. הורדת רמת חומצת השתן היא בעלת חשיבות פרוגנוסטית מיוחדת, לאור הראיות הקושרות בין רמות חומצת השתן ומחלות לב וכלי דם.

לסיכום, אחד היתרונות הגדולים של לקט המחלות השונות, תחת הכותרת של תסמונת מטבולית, הוא להזכיר לרופאים שהיעדים הטיפוליים בקרב חולים אלה אינם רק איזון הסוכרת, אלא גם טיפול בהשמנה, ביתר לחץ הדם ובשומנים גבוהים, מחלות הגורמות לתחלואה ולתמותה משמעותית בקרב חולי לב וכלי דם. בנוסף, חשוב לבחור את אותן התרופות הטיפוליות, לכל אחת ממחלות התסמונת המטבולית, שתופעות הלוואי שלהן לא יפגעו ויחמירו את המחלות האחרות של התסמונת. הטיפולים עם התרופות החדשות ישפרו את איכות ותוחלת החיים של חולי סוכרת רבים.

ד"ר טומי הרשקוביץ הוא מומחה לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ורפואה פנימית, לשעבר מנהל המכון לסוכרת, אנדוקרינולוגיה ומטבוליזם במרכז הרפואי לגליל, נהריה. עורך ראשי של הספר "סוכרת באלף השלישי" וחבר המועצה הלאומית לסוכרת.