תרופות בהיריון

תרופה נחשבת לטרטוגנית אם היא מגבירה את הסיכון למומים בעובר מעבר לסיכון הבסיסי באוכלוסיה הכללית, אם ניתנת בתקופה מסוימת במהלך ההיריון, ואם היא גורמת לתבנית מומים מסוימת.

מינהל התרופות והמזון של ארה"ב (FDA) מחלק את הסיכון לעובר בנטילת תרופות לפי הקטגוריות הבאות:

A - מחקרים מבוקרים על נשים הרות אינם מעידים על סיכון לעובר.

B - מחקרים על חיות אינם מעידים על סיכון לעובר, ואין מחקרים מבוקרים על נשים הרות או שאכן נמצא סיכון לעובר במחקרים בחיות, שלא הוכח במחקרים מבוקרים על נשים הרות.

C - מחקרים על חיות מצאו סיכון לעובר ואין מחקרים מבוקרים על נשים הרות או אין כלל מחקרים על נשים הרות.

D - יש סיכון ודאי לעובר האדם, אך יש מצבים המצדיקים את מתן התרופה, כגון מחלות שהן בגדר סכנה לחיים ואי אפשר לטפל בהן בתרופה אחרת.

X - יש עדות לסיכון לעובר במחקרים על נשים הרות ו/או במחקרים בחיות, ורמת הסיכון במתן תרופה זו גוברת על התועלת האפשרית.

חלוקה זו של הסיכון כפי שמובאת על ידי מינהל התרופות והמזון האמריקני מאומצת על ידי חברות תרופות רבות, והן מציינות לעתים את הקטגוריה שאליה משתייכת התרופה. אולם, חוקרים לא מעטים מסתייגים מחלוקה זו, שכן אין בה כל התייחסות למינון התרופה ולעיתוי מתן התרופה במהלך ההיריון. כמה וכמה גורמים משפיעים על מעבר תרופה דרך השליה:

1. מידת הקישור לחלבון - ככל שמידת הקישור גבוהה יותר, כך יחצה את השליה חלק קטן יותר של התרופה.

1. משקל מולקולרי של 500-200 דלטון, ולכן תרופות בעלות משקל מולקולרי גבוה (הפרין) אינן חוצות את השליה בצורה משמעותית.
2. pH של התרופה - תרופה שאיננה מיוננת עוברת את השליה בקלות רבה יותר. כך למשל כמה תרופות מקבוצת הקווינולונים חוצות את השליה בצורה בלתי מיוננת ומתפרקות בצד העוברי.
3. מידת המסיסות בשומן - תרופה מסיסה יותר בשומן חוצה את השליה ביתר קלות.
4. לשליה יכולת של פירוק ופינוי תרופות, וכך גם לכבד העובר. ניתן לזהות בו תהליכי מטבוליזם כבר מהשבועות הראשונים להיריון.

תרופות לשיכוך כאבים ולהורדת חום

• אקמול - Paracetamol Acetaminophen - תרופה העוברת בקלות את השליה אך אינה טרטוגנית במינונים טיפוליים. נחשבת לתרופת הבחירה להורדת חום וטיפול בכאבים בהיריון.
• אספירין - Acetylsalicilic Acid - מעכבת ייצור פרוסטגלנדינים וטרומבוקסן, כך שמשמשת באינדיקציות שונות: במינון נמוך (עד 150 מ"ג ביום) משמשת למניעת קרישיות. במינון זה אף אפשר לטפל בנשים עם עבר של הפלות חוזרות. שימוש בתרופה בסמוך ללידה, מראשית השליש האחרון להיריון במינון גבוה, עלול לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני (Ductus Arteriosus) וליתר לחץ דם ריאתי. כמו כן, השימוש בתרופה בשלב זה עלול לפגוע בתפקודי הקרישה של התינוק ולגרום לירידה בתפקוד הטסיות ולהופעת פורפורה, ובפגים וביילודים בעלי משקל נמוך אף דימום מוחי. עם זאת, בשימוש באספירין במינון נמוך אין סכנה של סגירת הצינור העורקני ואין השפעה על קרישיות אצל העובר. שימוש באספירין במינון גבוה בסוף ההיריון עלול אף לגרום לתופעות לא רצויות אצל האישה - דימום במהלך הלידה או לאחריה, או לידה ממושכת כתוצאה מעיכוב בייצור פרוסטגלנדינים. לסיכום, בשליש האחרון להיריון אין להשתמש באספירין במינון גבוה.
• תכשירים משולבים - אין להשתמש בתכשירים משולבים למעט שילוב של פרצטמול וקודאין. עם זאת, שימוש מקרי בתכשירים כאלה אינו מצדיק הפסקת היריון או בדיקות חודרניות.
• Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs) NSAIDs) - קבוצה הכוללת מספר רב של תרופות כגון Diclofenac, Ibuprofen, Indomethacin, Naproxen שהן "קו ראשון" בטיפול אנטי-ראומטי, וכן כטיפול לשיכוך כאבים. אינדיקציות נוספות לשימוש הן צירים מוקדמים, ריבוי מי שפיר ויתר לחץ דם היריוני. רוב התרופות המשתייכות לקבוצה עוברות בקלות את השליה, והשפעתן העיקרית על העובר היא דרך עיכוב בייצור פרוסטגלנדינים.

במתן במינון המקובל לפרק זמן קצר, תרופות אלו נחשבות לבטוחות לשימוש במהלך השליש הראשון להיריון, ואינן גורמות לעלייה בשכיחות מומים מולדים. בשליש האחרון להיריון עלול השימוש בתרופות אלו לגרום להיצרות של הצינור העורקני במנגנון של דיכוי ייצור פרוסטגלנדינים. כמו כן, תכשירים אלה עלולים לגרום למיעוט מי שפיר. סכנת היצרות הצינור העורקני עולה באופן משמעותי במועד של 33-32 שבועות להיריון, ולכן, אם השימוש בתרופות אלו ממושך, מומלץ להפסיק את נטילתן לאחר השבוע ה-32 להיריון.

• בכל הנוגע לתרופות המשתייכות לקבוצת המעכבים הסלקטיביים של 2 Celexocib,) COX Etodolac), יש ניסיון מועט בשימוש בהן בהיריון, אך נראה שגם לתרופות מקבוצה זו יש השפעה על עיכוב פרוסטגלנדינים, והן עלולות לגרום לסגירה מוקדמת של הצינור העורקני. על כן מומלץ שלא ליטול תרופות אלו בהיריון.

• אופטלגין - Dipyrone - נמצא בשימוש נרחב בישראל. הפרשת התרופה מהגוף היא אטית יותר אצל נשים בהיריון מאשר אצל נשים שאינן בהיריון. אין בספרות דיווחים על מומים מולדים עקב שימוש באופטלגין, בהשוואה לסיכון הבסיסי במהלך ההיריון.

תרופות לשיכוך כאבים

• מורפין - Morphine - אינה תרופה טרטוגנית, אף כי היא עוברת בקלות את השליה. לא נצפתה עלייה בשכיחות של מומים מולדים אצל תינוקות שנחשפו לתרופה בשליש הראשון להיריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי. בעקבות שימוש ממושך בתרופה במהלך ההיריון תיתכן תסמונת גמילה ולעתים אף יופיעו פרכוסים אצל היילוד. מינון-יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, לדופק אטי ולהיפוטוניה אצל היילוד. השימוש במורפין כתרופה לשיכוך כאבים בהיריון אינו מומלץ.
• קודאין - Codeine - משמש בתכשירים משולבים עם אקמול או אספירין לטיפול בכאב. בנפרד, הוא משמש לדיכוי שיעול. קודאין אינו טרטוגני, אך יש לזכור שהוא עלול לגרום לתלות, בייחוד אצל נשים המשתמשות בו במינון גבוה או כתחליף להרואין. צריכתו במינון גבוה בסמוך ללידה עלולה לגרום לדיכוי נשימתי סביב הלידה ולתסמונת גמילה אצל היילוד.
• פטידין - Pethidine - עובר במהירות ובקלות את השליה אך אינו טרטוגני. לא נצפתה עלייה בשיעור המומים המולדים ביילודים שנחשפו לפטידין בשליש הראשון להיריון, בהשוואה לסיכון הבסיסי. בעקבות שימוש ממושך בתרופה תיתכן תסמונת גמילה ולעתים נדירות אף יופיעו פרכוסים אצל היילוד. מינון-יתר במהלך הלידה עלול לגרום לדיכוי נשימה, להיפוטוניה ולדופק אטי אצל היילוד. פגים הם בסיכון מוגבר להשפעות התרופה סביב הלידה, ועל כן מומלץ שלא להשתמש בתרופה בלידות מוקדמות.
• טרמדול - Tramadol - הייתה בשימוש נרחב באזורים מסוימים באירופה, ללא עדות להשפעה טוקסית על העובר. בשימוש סביב הלידה קיים סיכון לדיכוי נשימתי אצל היילוד, אם כי סיכון זה מופחת בהשוואה לאופיאוידים ישנים יותר. אין די מידע לגבי שימוש בתרופה בשליש הראשון להיריון.

תרופות לטיפול בבחילות ובהקאות

בחילות והקאות הן תלונה שכיחה בהיריון, בייחוד בשבועות הראשונים. 80%-70% מהנשים עלולות לסבול מבחילות הקאות, שלעתים מתרחשות לא רק בבוקר כי אם במשך כל היום, ולעתים גם אחרי השליש הראשון.

• פרמין - Pramin Metoclopramide - משתייכת לקבוצת התרופות הפרוקינטיות, חוסמת קולטנים לדופמין. כתופעת לוואי, עלולה לגרום לתסמינים אקסטראפירמידליים. נספגת היטב במתן פומי ומגיעה לעובר. עד כה לא הוכחה השפעה טוקסית על העובר.
• פנרגן - Phenergan Promethazine - משתייכת לקבוצת הפנותיאזינים, שהם בעלי השפעה מעכבת על מרכז ההקאה. משמשת במקרים חמורים של הקאות בהיריון. בשימוש בתרופה זו לא נצפתה עלייה בשיעור המומים המולדים מעבר לסיכון הבסיסי.
• זופרן - Zofran Ondansetron - אנטגוניסט סלקטיבי לקולטן לסרוטונין. משמש למניעת בחילות והקאות לאחר כימותרפיה והרדמה כללית. הצטבר ניסיון דל בשימוש בתרופה זו בהיריון, כך שאין די מידע לגבי הסיכון לעובר. במקרים הספורים ובסדרות הקטנות שפורסמו על שימוש בתרופה זו בהיריון לא דווח על טרטוגניות. במקרים שפרמין ופנרגן אינם עוזרים, ניתן לשקול שימוש בזופרן תוך מעקב צמוד.
• Doxylamine Unisom - עד ראשית שנות השמונים נעשה במדינות רבות שימוש נרחב בתכשירים המכילים שילוב של דוקסילמין וויטמין B₆. בעקבות מחקרים שפורסמו בסוף שנות ה-70, שמצאו קשר בין השימוש בתרופה לעלייה בשכיחות מומים בגפיים ובמערכת העיכול של העובר, צומצם השימוש בתרופה. ואולם, מחקרים נוספים בשנות ה-90 לא הדגימו קשר להגברה בשכיחות המומים הללו. כיום, משווק תכשיר המכיל דוקסילמין וויטמין B₆ המותווה לשימוש לבחילות והקאות רק בקנדה. בישראל קיים דוקסילמין - תכשיר השייך לקבוצת האנטי-היסטמינים, וניתן לשלבו עם ויטמין B₆.
• אנטיהיסטמינים - קיים מידע רב לגבי בטיחות השימוש באנטיהיסטמינים מהדור הראשון - חסמי הקולטן ל-H. תרופות אלו אינן טרטוגניות, ותכשירים שונים מקבוצה זו נמצאו יעילים במניעת בחילות והקאות בהיריון.
• רניטידין - Ranitidine Zantac - תרופה המשתייכת לקבוצת חסמי הקולטן ל-H₂ הפועלים ברירית הקיבה. נספגת היטב וחוצה בקלות את השליה. מבין חסמי H₂, הניסיון הרב ביותר קיים עם רניטידין ואחריה סימטידין (Cimetidine). מחקר פרוספקטיבי גדול (European Network of Teratology Information Services - ENTIS), שסקר 253 היריונות עם חשיפה לחסמי קולטן H₂ אישש מידע קודם, שלפיו השימוש ברניטידין וסימטידין בהיריון אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים, מעבר לסיכון הבסיסי (2005 ,Garbis-Berkvens). קיים ניסיון רב בשימוש ברניטידין בשלבי היריון מאוחרים, ולא נצפו השפעות שליליות על העובר והיילוד.
• Proton Pump Inhibitors - אומפרזול (Omeprazol) הוא הנחקר ביותר מקרב קבוצה זו. מחקרים רבים כולל מחקר עדכני של ENTIS הראו ששימוש באומפרזול אינו מגביר את הסיכון למומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי (2005 ,Diav-Citrin). המידע לגבי תרופות אחרות מקבוצה זו, כדוגמת lansoprazole, Rabeprazol מוגבל, אך אין הוכחות להיותן טרטוגניות.

תרופות אנטיביוטיות

• פניצילינים - Penicillins - שייכים לקבוצת הביתא-לקטאמים (Beta Lactamase), והם בעלי תכונות בקטריצידיות. לעתים הם ניתנים בשילוב עם מעכבי ביתא-לקטמים כדוגמת חומצה קלאבולונית (Clavulonic acid), סולבקטם (Sulbactam) וטזובקטם (Tazobactam). פניצילינים חוצים את השליה, אך אינם טרטוגניים או אמבריוטוקסיים. אין הבדל בין הפניצילינים השונים מבחינת בטיחות השימוש בהיריון . זוהי תרופת הבחירה האנטיביוטית בהיריון. שילוב של אמוקסיצילין (מוקסיפן) עם חומצה קלבולונית (אוגמנטין) נחשב לבטוח בהיריון.
• צפלוספורינים - Cephalosporins - משתייכים אף הם לקבוצת הביתא-לקטאמים, אך נבדלים מפניצילינים מבחינת תכונות פרמקוקינטיות ואנטיבקטריאליות. הם נחלקים לפי הפעילות האנטיבקטריאלית שלהם לדור ראשון עד רביעי. צפלוספורינים חוצים שליה בקלות, אך אינם טרטוגניים או אמבריוטוקסיים.

• קרבפנמים - Carbapenems - קבוצת אנטיביוטיקות סינטטיות המשתייכות לביתא-לקטאמים הכוללת Imipenem, Meropenem, Aztreonam. אין עדות להשפעה טרטוגנית של תרופות מקבוצה זו. ניתן להשתמש בתרופות אלו בהיריון במקרים שפניצילינים וצפלוספורינים אינם יעילים.
• מקרולידים - Macrolides - מעכבים יצור חלבונים בחיידקים ובעלי תכונות בקטריוסטטיות. אריתרומיצין (Erythromycin) היא הוותיקה מביניהם, ובין המקרולידים החדשים נמצאים Azithromycin, Clarithromycin, Roxithromycin. אריתרומיצין מוכרת כתרופה בטוחה ואפקטיבית בהיריון, ועל כן היא תרופת הבחירה מבין המקרולידים בהיריון. המידע לגבי המקרולידים החדשים יותר עדיין מוגבל, ואין מידע התומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים מעבר לסיכון הבסיסי.
• קלינדמיצין - Clindamycin - אין עדות להשפעה טרטוגנית או אמבריוטוקסית, אך קלינדמיצין עלולה לגרום ל-Pseudomembranous enterocolitis, גם לאחר שימוש לדני, ועל כן מומלץ להימנע משימוש בתרופה זו בהיריון, למעט מקרים שבהם תרופות מקבוצות הפניצלינים, צפלוספורינים ואריתרומיצין לא הועילו. שימוש מקרי בתרופה זו בהיריון אינו בגדר אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור נוסף.
• טטרציקלינים - Tetracyclines - חוצים את השליה ונקשרים בחוזקה ליוני סידן. החל מהשבוע ה-16 להיריון נקשרים הטטרציקלינים בחוזקה לשיניים מתפתחות ולמבנים גרמיים וגורמים לדיסקולורציה חומה של שיני העובר ולעיכוב בצמיחת העצם. על כן, השימוש בטטרציקלינים אסור לאחר השבוע ה-14 להיריון. עם זאת, שימוש מקרי בטטרציקלינים במהלך השליש הראשון להיריון הוא שכיח ואינו גורם לעלייה בשכיחות מומים מולדים אחרים. שימוש כזה אינו אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני.
• סולפונמידים -Sulfonamides - מעכבי מטבוליזם של חיידקים ובעלי תכונות בקטריוסטטיות. חוצים היטב את השליה. לרוב נמצאים בשימוש בשילוב עם אנטיביוטיקה נוספת. מתחרים עם בילירובין על אתרי הקשירה באלבומין, ועל כן, בשימוש בסמוך ללידה, עלולים להגביר את הסיכוי להיפרבילירובינמיה ביילוד. אינם גורמים לעליה בשכיחות מומים מולדים, מעבר לסיכוי הבסיסי, אך בעוברים בעלי חסר האנזים G₆PD, תיתכן אנמיה המוליטית חריפה בתגובה לחשיפה תוך- רחמית לתרופה.
• טרימטופרים - Trimethoprim - בשימוש כתכשיר יחיד או בשילוב עם סולפמטוקסזול (Resprim) מגיע לריכוז גבוה בכליות ועל כן יעיל לטיפול בדלקות בדרכי השתן. נוגד חומצה פולית בחיידקים, אך ההשפעה על האנזים באדם פחותה. לכן, במתן מינונים גבוהים במהלך השליש הראשון בהיריון מומלץ מתן תוספת של חומצה פולית, אך בשימוש במינונים מקובלים אין צורך במתן תוספת זו.
• קווינולונים - Quinolones - מעבכבי האנזים DNA Gyrase בחיידקים. בעלי פעילות בקטריצידית במינונים מקובלים, ובמינונים גבוהים יותר גם בעלי פעילות בקטריוסטטית על ידי עיכוב יצור חלבונים -RNA חיידקיים. קווינולונים חוצים את השליה ונמצאים במי השפיר בריכוזים נמוכים. תרופות מקבוצה זו נקשרות לרקמות סחוס ועצם, בייחוד לסחוס לא בשל. השימוש בקווינולונים בשליש הראשון להיריון לא נקשר לעלייה בשכיחות מומים מולדים, מעבר לסיכון הבסיסי, עם זאת, מחקרים בבעלי חיים צעירים הראו פגיעה בסחוס, בייחוד בכלבים. לעומת זאת, כמה מחקרים על מתן קווינולונים לנשים הרות לא הראו עלייה בשכיחות המומים בעובר. ניתן לשקול שימוש בקווינולונים בהיריון, בעיקר במקרים של זיהומים מסובכים עמידים לטיפול אחר. במקרים אלוה עדיף להשתמש בציפרופלוקסצין (Ciprofloxacin) ובנורפלוקסצין (Norfloxacin) בשל המידע הרב יחסית הקיים לגביהם עם זאת, שימוש בקווינולונים, גם אם נעשה בשליש הראשון להיריון, אינו אינדיקציה להפסקת היריון, אך ניתן להמליץ על סקירה סונוגרפית מפורטת לעובר.
• מקרודנטין - Nitrofurantoin - תרופה אנטיספטית היעילה בטיפול ובמניעה של זיהומים בדרכי השתן ובקטריוריה אסימפטומטית בהיריון. התרופה מגיעה לריכוזים גבוהים בדרכי השתן בלבד. ריכוזה בדם האם והעובר הוא נמוך, והמעבר השלייתי נמוך. התרופה אינה טרטוגנית. ידוע כי ניטרופורנטואין עלול לגרום לתגובה המוליטית במטופלים חסרי האנזים G6PD, אך למעט מקרה אחד לא דווח על אנמיה המוליטית ביילודים שנחשפו לתרופה בעודם ברחם.
• אמינוגליקוזידים - Aminoglycosides - מעכבי ייצור חלבונים בחיידקים גרם שליליים (g-) ובעלי פעילות בקטריצידית. חוצים בקלות את השליה במתן לתוך הווריד. הספיגה דרך הפה לעומת זאת היא מינימלית. חרשות מולדת תוארה בחשיפה ל-Kanamycin ול- Streptomycin, אך נדירה יותר בשימוש Kentamycino. במטה-אנליזה שנעשתה בנושא לא נמצא קשר בין השימוש באמינוגליקוזידים בהיריון לחירשות מולדת. אפשר להשתמש בתרופות מקבוצה זו במצבים שהם בגדר סכנה לאם ולעובר, כמו דלקת באגן הכליה (פיאלונפריטיס). בשימוש במינונים גבוהים, יש לנטר תפקודי כליות ביילוד ולבצע בדיקת שמיעה. תכשירים הניתנים בצורה מקומית או פומית מותרים במידת הצורך בשל הספיגה המינימלית בדרכי מתן אלו.
• פלגייל - Flagyl Metronidazole - תכשיר אנטיבקטריאלי ואנטיפרוטוזואלי. ריכוז התרופה בדם העובר גבוה כבדם האם במתן פומי או תוך-ורידי. כמו כן, קיימת ספיגה סיסטמית ניכרת גם לאחר שימוש תוך-לדני. עם זאת, התרופה אינה גורמת לעלייה בשכיחות מומים מולדים בעובר.

תרופות לטיפול ביתר לחץ דם

• p Blockers - קבוצת תרופות המשמשת קו ראשון בטיפול ביתר לחץ דם בהיריון, ביניהן ,Atenolol Bisoprolol, Carvedilol, Labetalol, Metoprolol, Propranolol. חודרות היטב את השליה, אך אין עדויות להיותן טרטוגניות. כמה מחקרים לגבי השפעת השימוש ב-Atenolol הראו עיכוב משמעותי בגדילה (Tebacova 2003 A, Easterling 1999 A), אך כיום לא ידוע אם לתרופות אחרות מקבוצה זו יש השפעה דומה. כמו כן, לא ברור באם הירידה בזרימת הדם השלייתית נגרמת על ידי אטנולול בעצמו או בעקבות הפרעה אימהית בסיסית. בנוסף, מצב של Pre Eclampsia גורם לעיכוב בגדילה בפני עצמו. בשימוש בתרופות מקבוצה זו קיים סיכוי תיאורטי לחסימת קולטני B ביילוד שעלולה לגרום לירידה בדופק היילוד, לתת לחץ דם ולהיפוגלקמיה ביילוד. הדעות חלוקות לגבי הבטיחות של הפסקת הטיפול בתרופות אלו 48-24 שעות לפני הלידה, וזאת משום שהתסמינים ביילוד לרוב קלים יותר ומשתפרים תוך 48 שעות לאחר הלידה. עם זאת, חשוב ליידע את את הצוות הרפואי - גניקולוג, מיילדת ורופא ילדים - לגבי השימוש בתרופה כדי שיהיו ערים לתופעות אלו אצל היילוד. לסיכום - Propranolols Metoprolol, Labetalol הן תרופות בטוחות לשימוש בטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
• Hydralazine - תרופה וזודילטטורית המשמשת לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון כבר יותר מארבעה עשורים. זמן מחצית החיים של התרופה הוא 8-2 שעות, והיא חוצה היטב שליה. רמת התרופה בדם העובר עשויה להיות גבוהה מהרמה בדם האם. קיים מידע מועט על שימוש בהידרלזין בשליש הראשון של ההיריון, אך כמה מחקרים שבחנו את השפעת החשיפה בשליש הראשון להיריון לא מצאו ראיות להשפעה טרטוגנית על העובר. מחקר שבחן את ההשפעה על האם והעובר בטיפול ביתר לחץ דם בהיריון עם הידרלזין בהשוואה לניפדיפין או לבטלול (Betalol) במהלך השליש השני או השלישי להיריון העלה תוצאות שאינן חד-משמעיות, אך עולה מהן כי הידרלזין אינה תרופת הבחירה לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.
• חוסמי תעלות סידן - Ca Channel Blockers - מבין קבוצת חסמי תעלות הסידן, Nifedipine Pressola)) ו-Verapamil הן הבדוקות ביותר. ניפדיפין משמשת למניעת צירים מוקדמים, לטיפול במחלה כלילית ולטיפול ביתר לחץ דם. בנוגע ליתר התרופות, כולל Amlodipine, Diltiazem ואחרות, קיים מידע מועט בלבד בשימוש בשליש הראשון בהיריון. תהליך האמבריוגנזה הוא תלוי סידן, ועל כן שימוש בחוסמי תעלות סידן עלול לפגום בתהליך ההתמיינות העוברית. בשלב זה, אם כן, משמשות תרופות אלו כקו שני לטיפול. בחשיפה לתרופה מקבוצה זו בשליש הראשון מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. עם זאת, לא נצפו השפעות שליליות על יילודים לנשים שטופלו בניפדיפין בשליש השני או השלישי להיריון. חשיפה לתרופה מקבוצה זו בהיריון אינה אינדיקציה להפסקת היריון או לבירור חודרני.
• Angiotensin Converting Enzyme (ACE) Inhibitors - מעכבים הפיכת אנגיוטנסין I לאנגיוטנסין II. מחקרים שבחנו השפעת שימוש בתרופות מקבוצה זו בשליש הראשון להיריון לא הראו עלייה בשכיחות מומים, ורוב המידע הקיים הוא לגבי EnalapriM Captopril. מחקר שפורסם לאחרונה הדגים עלייה בשכיחות מומים בלב, בעין, ובמערכת העצבים המרכזית של עוברים שאימותיהם נחשפו למעכבי ACE במהלך השליש הראשון להיריון. לחשיפה במהלך השליש השני להיריון יש השפעה אופיינית: היפוקסיה, תת-לחץ דם, הפרעה בהתפתחות הטובולי בכליה, מיעוט מי שפיר ועצירה במתן שתן. היפופלזיה של עצמות הגולגולת נצפתה גם כן, וייתכן שהיא תוצאה של לחץ על הגולגולת במצב של מיעוט מי שפיר. האנזים ACE העוברי מופיע בשבוע ה-26 להיריון לערך, ועיכובו עלול לגרום לירידה בייצור שתן ובעקבות זאת למיעוט מי שפיר. לכן, השימוש במעכבי ACE אסור במהלך ההיריון למעט במקרים שאין תחליף לטיפול. בחשיפה לתרופה בשליש הראשון מומלץ על סקירת מערכות מדוקדקת. הצורך בביצוע אקו לב עובר נתון לוויכוח. עם זאת, חשיפה למעכבי ACE בהיריון אינה אינדיקציה להפסקת היריון או לביצוע בירור חודרני. במקרי חשיפה רצוי לעקוב אחר כמות מי השפיר ולבצע סקירת מערכות מדוקדקת.
• Angiotensin II Receptor Antagonists - תרופות מקבוצה זו כדוגמת (Cosaar Losartan) או (Atacand Candesartan) מעכבות באופן בררני ותחרותי את הקולטן ל- AT1 ובכך מתעכבת יצירת אנגיוטנסין II. תרופות מקבוצה זו משמשות להורדת לחץ דם ולטיפול במקרים של סוכרת עם סיבוכים כלייתיים. הסיבוכים העובריים שנצפו בשימוש בתרופות אלו דומים לאלה שנצפו בשימוש במעכבי ACE: מיעוט מי שפיר, אי ספיקת כליות עוברית, הפרעות במבנה הגולגולת, היפופלזיה ריאתית, קונטרקטורות בגפיים או לידת ולד מת - בעיקר בחשיפה במהלך השליש השני והשלישי בהיריון. על כן, תרופות אלו אסורות לשימוש בכל שלבי ההיריון. בחשיפה במהלך השליש הראשון מומלץ לבצע סקירת מערכות מדוקדקת. חשיפה ממושכת בשליש השני או השלישי דורשת ניטור העובר להתפתחות מיעוט מי שפיר ומעקב סונוגרפי אחר גדילת העובר.

• Clonidine - חסם לקולטני אלפא. המידע הקיים אינו תומך בעלייה בשכיחות מומים מולדים בשימוש במהלך השליש הראשון להיריון. חוקרים שבדקו ילדים בני שש שאימותיהם טופלו בקלונידין במהלך ההיריון מצאו הפרעות התנהגות והיפראקטיביות יותר מאשר בקרב קבוצת הביקורת. מנגד, יש דיווחים. על יותר מ-200 היריונות שטיפול בקלונידין במהלכם היה יעיל ובטוח. לסיכום, ניתן להשתמש בקלונידין כקו שני לטיפול ביתר לחץ דם בהיריון.

תרופות נוגדות דיכאון (Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) SSRI's-n קבוצת

התרופות האנטי-דיכאוניות מקבוצת ה-Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) SSRI's) נמצאות בשימוש נרחב לטיפול בדיכאון ובטווח רחב של הפרעות בהתנהגות ובמצב הרוח. יש נתונים על כך שבצפון אמריקה 6%'-20% מהנשים בגיל הפוריות נוטלות תרופות אנטי דיכאוניות.' התרופות השייכות לקבוצת התרופות Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) SSRI's) הן תרופות נוגדות דיכאון המעכבות באופן סלקטיבי קליטה מחדש של סרוטונין על ידי 5-HT אל החלק הפרה-סינאפטי שבעצב הטרמינלי, וכתוצאה מכך ניכרת עלייה בריכוז הסרוטונין בסינפסה.

הסרוטונין שייך לקבוצת נירוטרנסמיטורים מונואמיניים, ולו תפקידים רבים. בין השאר הוא קשור לתחושות כמו מצב רוח, תיאבון, הנאה מינית וויסות חום הגוף. הסרוטונין עובר את מחסום ה-BBB (Blood Brain Barrie) באמצעות נשא ביולוגי ייחודי.

התרופות מקבוצת ה-SSRI's יעילות לטיפול בדיכאון, בהפרעה דו-קוטבית (מאניה דיפרסיה), בחרדה חברתית, בהפרעת דחק פוסט-טראומטית (PTSD), בהפרעה טורדנית-כפייתית OCD, ובהפרעות אכילה (בולימיה).

תרופות אלו נחשבות לתרופות בטוחות יחסית ואינן ממכרות. הפסקה פתאומית אינה מומלצת ומקובל להפסיק את השימוש בצורה הדרגתית. תופעות הלוואי על רקע השימוש SSRI'so מתונות יחסית, ובדרך כלל עוברות לאחר זמן-מה. תופעות הלוואי הנפוצות הן הפרעות בשינה, הפרעות במערכת העיכול והפרעות בתפקוד המיני.

חשוב מאוד לטפל בנשים בהיריון הסובלות מדיכאון, כדי למנוע החמרה בתסמינים ווכדי למנוע פגיעה בבריאות האם והיילוד. לאחרונה מתעוררות שאלות בנוגע לבטיחות תרופות אלו במהלך השליש הראשון להיריון וכן על מידת השפעתן על היילוד. המחקר הראשון על בטיחות השימוש בפלואוקסטין (Prozac) הראה כי לא הייתה עלייה בשכיחות מומים מולדים בקרב 28' תינוקות שנחשפו לתרופה במהלך ההיריון.

מאז פרסום זה נמצאו במחקרים רבים נוספים ראיות לבטיחות השימוש SSRIso בהיריון, אולם בשנים האחרונות הופיעו כמה דיווחים על קשר אפשרי בין שימוש בפרוקסטין במהלך השליש הראשון להיריון להופעה של מום לב בעובר, ומינהל התרופות והמזון האמריקני המליץ לשקול החלפת פרוקסטין בתרופה אנטי-דיכאונית אחרת בהיריון, במידת האפשר. מנגד, עבודות רבות אחרות לא מצאו כל קשר בין שימוש בתרופות מקבוצת ^SSRIs בשליש הראשון לבין הופעת מומי לב בעובר, ובהן שני פרסומים חשובים שהופיעו ביוני ב-2007 New England Journal of Medicine (ראו רשימת קריאה מומלצת בסוף הפרק).

בספרות הרפואית יש מחלוקת בשאלה אם השימוש SSRI'so במהלך ההיריון מגביר את השכיחות של לידות מוקדמות או לידת תינוק במשקל נמוך, ואם קיים סיכון מוגבר לסיבוכים אצל היילוד מיד לאחר הלידה. לאחרונה דיווחו מחקרים על "תסמונת גמילה" ביילודים שאמותיהם נטלו תרופות מקבוצת ה-SSRI's במהלך ההיריון, בעיקר במהלך השליש השלישי שלו.

מחקרים אפידמיולוגיים אחרונים מתעדים את הבטיחות היחסית של SSRI's בהיריון, ולכן ההמלצה הרווחת בספרות היא, כי נשים אינן צריכות להפסיק ליטול אותן כאשר הן בהיריון.

סקר שנערך בקרב רוקחים בצרפת הראה שנשים הרות חיפשו מידע על תרופות יותר מאשר מטופלים אחרים. ב-57% מהמקרים המליצו הרוקחים על הפסקת הטיפול התרופתי, בנימוק של חוסר די ידע בנושא.

הפסקה פתאומית של תרופות פסיכוטרופיות במהלך ההיריון עלולה לגרום להשלכות פיזיולוגיות ופסיכולוגיות לא רצויות אצל האישה, ולכן, לא מומלץ להפסיק ליטול את התרופות כאשר מאבחנים היריון.

קיים תיעוד נרחב לגבי ההשפעה השלילית של אם בדיכאון שאינה נוטלת תרופות על היילוד. נמצא כי תינוקות לאימהות בדיכאון הם בעלי רמת פעילות נמוכה, טונוס התנועה מדוכא, הם פחות קולניים, ניכרים בהם מיעוט הבעות פנים חיוביות, התנהגות מחאתית ומיואשת ועלייה בחוסר היציבות.4 הציון של תינוקות לאימהות עם דיכאון כרוני שאינן נוטלות תרופות נמוך בסקאלות מנטליות ומוטוריות בהשוואה לתינוקות לזה של אימהות לא-דיכאוניות. בקרב תינוקות אלה גם ניכרים עיכוב בהתפתחות השפה וקשיים התנהגותיים.

מחקר פרוספקטיבי בנשים הרות שנטלו Fluoxetine מצא כי חשיפה אליהן בשליש השלישי להיריון העלתה את הסיכון לסיבוכים פרינטליים ואת מספר המקרים של פגות, וגרמה לירידה במשקל הלידה ^Poor Neonatal Adaptation: עצבנות, התרגשות, היפרבילירובינמיה, היפותרמיה, טונוס נמוך, מצוקה נשימתית וחוסר בכי או בכי חלש.

ההתפתחות הנירולוגית של ילדים שנחשפו ^Prozac) Fluoxetine) הושוותה במחקר לזו של ילדים שנחשפו ^Tricyclic Antidepressant) TCA) ולקבוצת ביקורת שלא נחשפו לתרופות במהלך ההיריון, ולא נמצאו הבדלים במנת המשכל, בערנות, ציוני שפה, מזג, מצב רוח, רמת פעילות או בעיות התנהגותיות בין הקבוצות.

חוקרים בדקו את הבעות הפנים ותגובה קרדיאלית אוטונומית בתינוקות בני יומיים במהלך לקיחת דם מהעקב לפנילקטונוריה. התינוקות בקבוצת המחקר נחשפו לתרופות פסיכוטרופיות במהלך שני השלישים האחרונים של ההיריון. התינוקות נחשפו לתרופות אלו: Fluoxetine (N=7), Paroxetine (4=6 .(N=11), Sertraline (N' מתוך 22 התינוקות נחשפו ^SSRI^ Clonazepam במקביל. ליילודים היו רמות תרופה בפלסמה שניתנות לזיהוי במהלך הבדיקה. קבוצת הביקורת כללה 23 תינוקות שלא נחשפו לתרופות בהיריון. לתינוקות שנחשפו ^SSRI's או ^SSRI's + Clonazepam היו פחות הבעות פנים, וקצב הלב של הם היה אטי יותר בהשוואה לתינוקות מקבוצת הביקורת. השערת החוקרים היא שמדובר בפעילות פרמקולוגית ישירה של התרופות, שעדיין קיימות ביילוד, או בשינוי בהתפתחות המוחית כתוצאה מחשיפה לתרופות במהלך ההיריון.

במחקר פרוספקטיבי על השפעת SSRI's שנטלה האם במהלך ההיריון על היילוד נמצא, כי נשים המשתמשות SSRI'so במהלך ההיריון יולדות תינוקות בריאים, עם משקל תקין, אך עם השלכות נירו- התנהגותיות, השפעה על פעילות מוטורית, חרדות ושונות בקצב הלב. המדגם כלל 7' יילודים שנחשפול-SSRI's ו-7' שלא נחשפו ל-SSRI's (קבוצת הביקורת). החשיפה נקבעה על סמך רישומים רפואיים ודיווח של האימהות. בעיות התנהגות, חרדה ורעד נבדקו במהלך השעה שבין ההאכלות.⁸

תופעות אלו אצל היילודים שנחשפו לתרופה מקבוצת ה-SSRI's במהלך ההיריון ובעיקר במהלך השליש השלישי נקראות PNA - Poor Neonatal Adaptation והן כוללות:

• סינדרום גמילה
• רעד גס
• פרכוסים
• היפוגליקמיה
• מצוקה נשימתית
• שוני בתגובה לכאב חריף
• טונוס ירוד
• בכי חלש או חסר בכי

קיים ויכוח בשאלה אם הסימנים ביילודים הם תוצאה של גמילה, קרי הפסקה פתאומית של חשיפת היילוד לתרופה מ-SSRI's , או תוצאה של הפעלה עודפת של המערכת הסרוטונרגית באופן משני לחשיפה במהלך ההיריון, או שילוב של שניהם.

למרות שיש מעבר ברחם דרך השליה של SSRI's, הרמות בפלסמה של התינוקות בלידה אינן תואמות לסימנים של היילודים עם PNA.

מדידה של רמות של התרופה בסרום אצל 46 תינוקות שנחשפו ברחם בשלב מאוחר ל-SSRI's העלתה כי אין קשר בין רמות התרופה בתינוקות סימפטומטיים בעלי Neonatal Adaptation Poor לעומת תינוקות שאינם סימפטומטיים.''

חוקרים שביצעו מטה-אנליזה בשנת 2005 סבורים שילדים שנחשפו 7-SSRI's ברחם ייוולדו במשקל נמוך (Low Birth Weight - LBW) ויעברו 7-Neonatal Intensive Care Unit) NICU) לאחר הלידה. נראה כי שימוש ב-SSRI's במהלך ההיריון אכן קשור לפגות, למשקל לידה נמוך, לאשפוז NICUo ולאבחנה של  PNA'

השכיחות של PNA בהקשר לשימוש ב-SSRI's בהיריון אינה ידועה, ואף אין הסכמה בין החוקרים על מידת ההתערבות הטיפוליות והמניעתית.

הסיכון שבאי קבלת טיפול נגד דיכאון מתאים בשליש השלישי של ההיריון, אם ההמלצה עולה בחשיבותה על הסיכון לתופעות לוואי אצל התינוק, ולכן אין למנוע מאישה השרויה בדיכאון הנמצאת בשלבי היריון מתקדמים טיפול פרמקולוגי מתאים.

אין תמימות דעים בנוגע לצורת המעקב אחר היילוד לאחר הלידה. יש מומחים הממליצים על אשפוז היילוד ביחידת מעבר (בין מחלקת יונקים לבין יחידה לטיפול נמרץ ביילוד) תוך כדי ניטור לבבי- נשימתי, מעקב אחר רמות גלוקוז בדם, מעקב אחר חום הגוף תוך כדי שימת דגש על תופעות של PNA: תסמונת גמילה, רעד גס, פרכוסים, היפוגליקמיה, מצוקה נשימתית, שוני בתגובה לכאב חריף. אם מתגלים סימנים המחשידים ל-PNA או לשינויים אחרים בהתנהגות, מומלץ להמשיך ולעקוב אחר היילוד בהתאם.