גניטליה לא-ברורה

הגדרה

גניטליה לא ברורה עלולה להסתמן על פי ממצאים אלה: איברי מין עם פין קטן או קליטוריס מוגדל, היפוספדיאס קשה בבסיס הפין או פתח יחיד של סינוס אורוגניטלי, שק אשכים חצוי או איחוי של שפתיים גדולות, שני אשכים טמירים (לא נמושים), מיקרופניס קשה, היפוספדיאס קל עם אשך טמיר, היעדר מתאם בין קריוטיפ לפנוטיפ.

שכיחות

השכיחות המוערכת היא 1:4500 לידות חי.

אטיולוגיה

להתמיינות מינית שונה סיבות רבות. חשוב לדעת שמראה חיצוני של איברי מין דו-כיווניים לא מרמז אם מדובר בבת עם הפרשת-יתר של הורמוני מין גבריים, בבן עם הפרשה או פעילות פחותה של הורמונים אלה, או במצב ביניים שבו הגונדה לא התפתחה או שיש בה מרכיבים של אשך ושחלה כאחד. באמצעות מדידת רמות הורמונים, הדמיה ובדיקות גנטיות אפשר לאבחן כיום את רוב הסיבות להתמיינות מינית שונה. אבחון מדויק חשוב כדי לאתר מצבים נלווים מסכני חיים, כמו הפרעות במלחים או מומים נלווים במערכות אחרות. אבחנה מדויקת גם תעזור בהחלטה איך לגדל את התינוק, כבן או כבת, ובייעוץ גנטי עתידי למשפחה.

בנות עם איברי מין לכיוון הזכרי

הסיבה השכיחה ביותר ליילוד שנולד עם איברי מין לא ברורים היא בת עם שגשוג מולד של בלוטת יותרת הכליה (Congenital Adrenal Hyperplasia). כתוצאה מפעילות מופחתת של אחד האנזימים במסלול יצירת הקורטיזול (לרוב 21 Hydroxylase ואצל יהודים ממוצא מרוקאי 11 Hydroxylase), יש ייצור-יתר של ACTH, כלומר Adrenocorticotropic Hormone, המגרה את בלוטת יותרת הכליה לעבוד יותר כדי להתגבר על החסימה האנזימטית. כתוצאה מכך יש עלייה של תוצרי ביניים בבלוטה (ה-17 Hydroxyprogesterone בחסר ה-11 Deoxycortisol-ה- 21 Hydroxylase בחסר ה-11 Hydroxylase). עקב החסר האנזימטי יש מעבר של חומרי הביניים לציר יצירת הורמוני המין הזכריים (אנדרוגנים). ככל שהחסר האנזימטי קשה יותר, כך יהיו רמת הקורטיזול נמוכה יותר, רמת ה ACTH והאנדרוגנים גבוהה יותר ודרגת הוויריליזציה של איברי המין החיצוניים של הילודה קשה יותר. קריוטיפ נקבי תקין (46 XX), נוכחות רחם, היעדר אשכים, עם רמה מוגברת של 17 Hydroxyprogesterone או 11 Deoxycortisol, טסטוסטרון ואנדרוסטנדיון, יאששו את האבחנה. הצורות האחרות של שגשוג מולד הן נדירות ביותר וספר זה אינו דן בהן.

בנים עם איברי מין לא מפותחים

למצב זה סיבות רבות לאורך כל מסלול יצירת הטסטוסטרון ופעולתו: התמיינות הגונדה; יצירת הטסטוסטרון על ידי תאי לידיג באשך התלויה בתקינות הקולטנים ל-LH/HCG בממברנת תאי לידיג; פעילות ארבעה אנזימים במסלול יצירת הטסטוסטרון; הפיכתו לדהידרוטסטוסטרון על ידי 5 Alfa Reductase ברקמות הפריפריות ופעולתו על הקולטנים לאנדרוגנים ברקמות המטרה.

תנגודת לאנדרוגנים

הגורם היותר שכיח להתמיינות מינית זכרית לא מלאה הוא תנגודת לפעולת הטסטוסטרון- דהידרוטסטוסטרון (5). תנגודת זו (Androgen Insesensitivity Syndrome) נגרמת ממוטציות בגן המקודד את הקולטן לאנדרוגנים (Androgen Receptor, AR) הממוקם על הזרוע הארוכה של כרומוזום X ולכן מועברת מאם נשאית לבנים ויכול להיות סיפור של מקרים דומים במשפחת האם. התנגודת יכולה להיות שלמה (Complete Androgen Insensitivity, CAIS) או חלקית (Partial Androgen Insensitivity, PAIS). בתנגודת שלמה הפנוטיפ יהיה נקבי ולכן האבחנה תיעשה או בסקירת מערכות כשיש חוסר מתאם בין הקריוטיפ (XY) לפנוטיפ (גניטליה נקבית), בגיל הינקות או הילדות עקב הרניה מפסעתית דו-צדדית עם גונדות בתוכה, או בגיל ההתבגרות עקב אל-וסת ראשוני והיעדר רחם בהדמיה על-קולית. בתנגודת חלקית הפנוטיפ יכול להיות מבת עם הגדלה של הקליטוריס ועד בן עם הפרעה בפוריות. רמות הטסטוסטרון ™-LH יהיו גבוהות ואילו רמת ה-FSH תהיה תקינה או מוגברת קלות. באנליזה מולקולרית תימצא לרוב - אך לא תמיד - מוטציה בגן המקודד את ה-AR.

התפתחות לא מלאה של הגונדות

אצל מטופלים אלו הקריוטיפ יכול להיות XY או X0/XY. כשהקריוטיפ הוא XY, יכול להיות שהגונדות (Gonadal Dysgenesis, GD) לא יתפתחו בכלל, אז הן מכונות גונדות חוטיות (Streak Gonads). הפנוטיפ יהיה נקבי והתסמונת נקראת  Complete Gonadal Dysgenesis. ייתכן שהן יתפתחו באופן חלקי לאשך והפנוטיפ יהיה בין בן לבת או בן לא פורה, אז התסמונת קרויה Partial Gonadal Dysgenesis. גם כשהקריוטיפ הוא XY/XO יכולה להיות שונות בהתפתחות הגונדות מגונדות חוטיות עד אשך לא פורה ובהתאם הפנוטיפ יהיה מנקבי לחלוטין ועד זכרי עם אשך טמיר והיפוספדיאס או זכר רגיל שאיננו פורה. במצב זה התסמונת מכונה (Mixed Gonadal Dysgenesis). במקרים אלה, עקב ההתמיינות הלא-שלמה של האשך, הפרשת ה-MIF מופחתת ואינה מתקיימת בזמן הקריטי שבו על ה-MIF לגרום לנסיגת המבנים המילריאניים, ולכן ברוב הגדול של המקרים יהיה רחם. בדיקת רמת ה-MIF תעזור באבחנה (היא תהיה בין זו של בן לבת). XY Gonadal Dysgenesis יכול להיגרם בגלל מוטציות בגורמי שעתוק רבים ולכן יכול להופיע עם הפרעות בתפקוד הכלייתי ועם גידולים בכליה (Denys-Drash, Frasier) (WT1), הפרעה בהתפתחות האדרנל (SF1), הפרעה בהתפתחות השלד SOX9)) ועוד. תסמונות אלו נדירות אך חשוב לשלול אותן עקב הקווים הנלווים.

Ovotesticular Disorder of Sexual Differentiation (בעבר הרמפרודיטיזם אמיתי - True Hermaphroditism) - במטופלים אלו יש גונדות המכילות רקמת אשך ושחלה כאחד). הקריוטיפ יהיה לרוב XX ובמיעוט המקרים הוא יהיה XY/XX או XY. איברי המין יהיו לרוב לכיוון הזכרי. ליילודים יהיו גם צינורות זרע וגם רחם וחצוצרות. ההחלטה איך לגדל תהיה בהתאם להתפתחות איברי המין החיצוניים ויושאר חלק הגונדה המתאים. מצב זה נדיר ביותר ואיננו תורשתי בדרך כלל.

אנמנזה

קרבת משפחה בין ההורים, מוצא, מקרים דומים במשפחה, חשיפה לתרופות בהיריון, ויריליזציה אימהית במשך ההיריון.

בדיקה גופנית

קווים דיסמורפיים יצביעו על תסמונות שיכולות לבוא עם איברי מין לא ברורים כמו תסמונת סמית-למלי אופיץ (Smith-Lemli-Opitz). מישוש אשכים והיעדר רחם בהדמיה יובילו לכיוון של זכר עם חוסר בביטוי הורמונלי זכרי, ואילו היעדר אשכים ונוכחות רחם יכוונו לבת עם פעילות הורמונלית זכרית עודפת.

אבחנה ובירור מעבדתי

חשוב לדעת שתהליך האבחנה נמשך כשבוע-שבועיים, ולכן בשלב זה רצוי לומר להורים שאיברי המין של היילוד טרם התפתחו ושיידרש זמן לקביעת מינו. הבדיקות (לפי סדר לקיחתם בספירת ימים אחרי הלידה), הן:

• יום יום שוקלים את היילוד ובודקים רמת מלחים וסוכר
• ביום הראשון (יום הלידה): קריוטיפ ותגובת קורטיזול לגירוי על ידי ACTH
• ביום השני: רמת טסטוסטרון ודהידרוטסטוסטרון
• ביום השלישי: רמת חומרי ביניים בבלוטת יותרת הכליה, 17 -Hydroxyprogesterone , 17-Hydroxypregnenolone, DHEA
• ביום הרביעי: אולטרסאונד של האגן, המפשעות והכליות להדגמת רחם וגונדות
• ביום החמישי: חזרה על בדיקות היום השלישי
• ביום השישי: בדיקות גנטיות לאבחנה מדויקת

תבחין ACTH המגרה את יותרת הכליה להפרשת קורטיזול מקסימלית יראה אם תגובת הקורטיזול לגירוי תקינה. אם היא נמוכה, האבחנה תכוון לחסר אנזימטי באדרנל. אם התגובה תקינה, יש לחשוב על שאר האפשרויות. מדידת האנדרוגנים ביום השני לחיים חשובה, כי אז אצל בן הם גבוהים ואצל בת נמוכים, ומאוחר יותר הם יהיו נמוכים בשניהם ויהיה צורך במבחן גירוי להראות אם יש תאי לידיג ויצירת הטסטוסטרון תקינה. רמת 17-Hydroxyprogesterone ושאר חומרי הביניים האדרנליים יכולה להיות גבוהה ביומיים הראשונים לחיים עקב השפעה של חומרים מהשליה, ולכן כדאי לחכות עד היום השלישי למדידתם. חשוב שהדמיית האגן לנוכחות רחם תיעשה בשבוע הראשון, שכן אז הוא נצפה בקלות עקב השפעת האסטרוגן האימהי, אחרי השבוע הראשון יהיה קשה להדגימו.

גידולים בגונדות - גונדות שלא התפתחו או שיש בהן מרכיב של אשך והן אינן נמצאות בשק האשכים, בנוכחות קריוטיפ שמכיל מרכיב של כרומוזום ה-y יש להן נטייה לפתח גידולים שיכולים להפך לגידולים ממאירים. לכן, במידה אם מגדלים את היילוד כבן וניתן להוריד את הגונדות לשק, הן יישארו. אם אי אפשר להוריד אותן לשק, או שהיילוד מגודל כבת, הן יוצאו מוקדם ככל האפשר.

איך לגדל את התינוק/ת

ההחלטה איך לגדל את היילוד חשובה ביותר לו ולהוריו. לכן רצוי מאוד שהיא תתקבל במרכז רפואי שלישוני שיש בו אנדוקרינולוג ילדים, אורולוג או כירורג ילדים, גנטיקאי ופסיכולוג מומחים בנושא. מקובל להביא בחשבון משתנים רבים: יכולת תפקוד מיני בעתיד, יכולת תיקון ניתוחי עם מראה סביר של איברי המין בהתאם למין הנבחר, הסבירות לפוריות, מינימום נחוץ של פרוצדורות כירורגיות, סיכון לממאירות בגונדות, התאמה בין המין הנקבע לבין הזהות המינית המשוערת בעתיד והעדפת ההורים בהתאם לתרבותם ולמוצאם. בעבר הסעיפים הראשונים היו החשובים ביותר; היום הסעיף החשוב ביותר בהחלטה הוא איכות החיים הטובה שתהיה למטופל בעתיד, והזהות המינית המשוערת שלו לכשיגדל, על פי ניסיון עבר במטופלים עם אבחנה דומה. לבנות XX שנחשפו בחיים העובריים לרמות גבוהות של הורמוני מין גבריים תהיה זהות מינית נשית ברוב הגדול של המקרים, ולכן יגדלו אותן כבנות. בנות עם מבנה גנטי XY שלא נחשפו להורמונים זכריים, או עקב הפרעה שלמה ביצירתם, או עקב תנגודת שלמה לפעולתם, תהיה להן זהות מינית נשית וגם הן יגדלו כבנות. לבנים XY שנחשפו להורמונים זכריים בחיים העובריים ושאיברי המין החיצוניים שלהם קרובים יותר למבנה הזכרי, תהיה זהות מינית זכרית, ולכן הם יגודלו כבנים. בשני המצבים הנדירים הנגרמים עקב חוסר האנזים האחרון במסלול יצירת הטסטוסטרון  (17 Beta-Hydroxy Steroid Dehydrogenase) או עקב הפרעה בהפיכתו לדיהידרוטסטוסטרון  (5 Alfa-Reductase Deficiency) אצל יילוד שהמבנה הגנטי שלו הוא XY, בתקופת הינקות המראה החיצוני הוא של נקבה אך בגיל ההתבגרות מבנה הגוף ואיבר המין יהפכו לזכריים והזהות המינית תהיה זכרית, ולכן, למרות הופעה נקבית בגיל הינקות, הם יגודלו לרוב כזכרים. חשוב לדעת שלמרות הניסיון המצטבר בנושא, ועל אף קבלת ההחלטה איך לגדל על ידי צוות רב-מקצועי בשיתוף עם ההורים - במקרים נדירים ההחלטה יכולה להיות מוטעית, והבוגר ירצה להחליף את מינו. במקרים אלה יכוון הטיפול ההורמונלי והכירורגי לפי רצונו של הבוגר.

טיפול הורמונלי

בנות עם שגשוג מולד של יותרת הכליה יטופלו בהידרוקורטיזון במינון חלופי, בפלורינף (Florinef), ואם יש איבוד מלחים, גם במלח בשנה הראשונה לחיים. בגיל ההתבגרות, אלו שיגודלו כבנים ואין להם הפרשת טסטוסטרון מספקת, יקבלו טיפול חלופי בטסטוסטרון שיגרום להופעת סימני המין המשניים של גבר ויאפשר פעילות מינית תקינה בעתיד. בנות יטופלו באסטרוגן שיגרום להתפתחות החזה, ואלו שיש להן רחם יקבלו טיפול מחזורי באסטרוגן ופרוגסטרון להשריית מחזור חודשי. הטיפול בהורמוני המין החלופיים יינתן תמיד, כי הוא חשוב למבנה הגוף ולהרגשה הטובה של המטופלים, לצפיפות העצם, לשמירה על מסת שריר תקינה, לפרופיל שומנים תקין ולמניעת מחלות לב.

טיפול כירורגי

עקב הנדירות של ניתוחים אלו כדאי שיבוצעו במרכז אחד שיש בו ניסיון מצטבר בכך. אצל בנות עם ויריליזציה הניתוח יהיה להקטנת הפלוס לממדי קליטוריס תקין תוך כדי שמירה על כלי הדם והעצבוב. כמו כן, פתח הנרתיק יובא למקומו הרגיל מאחורי פתח צינור השתן. ניתוח זה יבוצע בין גיל חצי שנה לשנה, כשהרקמות רכות וגמישות. בגיל ההתבגרות בדרך כלל יידרש שלב שני של הרחבת הנרתיק. ניתוחים אלו מאפשרים תפקוד מיני תקין ופוריות בגיל הבוגר. אצל בבנים עם ויריליזציה לא מלאה ניתוחי התיקון כוללים יישור הפניס, בניית צינור שתן והבאתו לקצה הפניס, איחוי שק האשכים והורדת האשכים לבסיס שק האשכים. ניתוחים אלה מבוצעים בין גיל חצי שנה לשנה וחצי בכמה שלבים. צריך לדעת שגם כשניתוחי התיקון נעשים על ידי צוות מיומן, איברי המין לא ייראו לגמרי רגילים, אך המטרה היא להביאם למראה סביר ולתפקוד מיני תקין בעתיד.

טיפול פסיכולוגי

מטבע הדברים, המצב של יילוד עם איברי מין לא ברורים או מתבגר שניכר אצלו שוני בין המבנה הגנטי לפנוטיפ, הוא מצב שיוצר חרדה והתמודדות מורכבת. לכן, בשלבים שונים של הגדילה, ההתבגרות והבגרות, חשוב שיהיה ליווי תומך של פסיכולוג מומחה בנושא. כמו כן, חשוב לקיים מעקב רפואי אנדוקרינולוגי רציף וייעוץ גנטי למשפחה ולמטופל.

סיכום

ילדים ומתבגרים בעלי גניטליה לא-ברורה, בליווי רפואי ופסיכולוגי הולם, עם משפחה תומכת ודואגת, גדלים לרוב למבוגרים החיים חיים מלאים, הכוללים השכלה, קריירה, נישואין והורות. לבסוף יודגש, שלמרות העניין, כדאי לבדוק את הילד באזור הגניטליה רק כשמוכרחים לצורך התערבות ולא לצורכי לימוד או צילום.

ד"ר נעמי וינטרוב, השירות לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, בית החולים לילדים ע"ש דנה

ד"ר אורי איל, השירות לאנדוקרינולוגיה וסוכרת, בית החולים לילדים ע"ש דנה

בואו לדבר על זה בפורום אנדוקרינולוגיה והפרעות בגדילה בקרב ילדים.

מקורות

1. נעמי וינטרוב, עריכה אילת ניר, חברת פרינג ישראל, חוברות הדרכה להורים בנושא "התמיינות מינית, בן, בת ומה שביניהם" (2008), "שגשוג מולד של האדרנל, מינקות לבגרות" (2009).
2. Hughes IA 2008, Disorders of sex development: a new definition and classification. Best Pract Res Clin Endocrinol Metb 22:119-34
3. White PC, Speiser PW 2000, Congenital adrenal hyperplasia due to 21-hydroxylase deficiency. Endocrine Rev 21:245-91.
4. Lee PA, Houk CP, Hughes IA 2006, Summary of consensus statement on intersex disorders and their management. International Intersex Consensus Conference. Pediatrics 118:814-815
5. Gobinet J, Poujol N, Sultan Ch.2002, Molecular action of androgens. Mol Cell Endocrinol 198:15-24.
6. Morel Y, Rey R, Teinturier C, Nicolino M, Michel-Calemard L, Mowszowicz I, Jaubert F, Fellous M, Chussain JL, Chatelain P, David M, Nihoul-Fekete C, Forest MG, Josso N 2002 Aetiological diagnosis of male sex ambiguity: a collaborative study. Eur J Pediatr 161:49-59
7. Robboy SJ, Jaubert F 2007, Neoplasms and pathology of sexual developmental disorders (intersex). Pathology 39:147-63
8. Migeon CJ, Wisniewski AB, Brown TR, Rock JA, Meyer-Bahlburg HF, Money J, Berkovitz GD 2002, 46,XY intersex individuals: phenotypic and etiologic classification, knowledge of condition, and satisfaction with knowledge in adulthood. Pediatrics 110:e32
9. Cohen-Kettenis P 2005, Psychological long-term outcome in intersex conditions. Hor Res 64,Supp 2:27-30
10. Hughes IA 2007, Early management and gender assignment in disorders
11. of sexual differentiation. Endocr Dev 11:47-57
12. Rosler A 2006, 17 beta-hydroxysteroid dehydrogenase 3 deficiency in Mediterranean population. Pediatr Endocrinol Rev 3, Suppl 3:455-461
13. Imperato-McGinley J, Guerrero L, Gautier T, Peterson RE 1974, Steroid 5alpha- reductase deficiency in man: an inherited form of male pseudohermaphroditism. Science 186:1213-1215