תרופות נוגדות כאבים בהנקה

Acetaminophen(אקמול)

רק כמות מזערית מהתרופה הנוצרת על ידי האם מופרשת עם חלב האם: 0.23%-0.04% מסך הכמות האימהית (1,2). רמת השיא של אצטאמינופן בחלב האם היא כשעה-שעתיים לאחר הנטילה (1, 2), וזמן מחצית החיים בחלב האם הוא 4.7 שעות, בהשוואה לשלוש שעות בסרום באם (3). היחס בין ריכוז התרופה בחלב לריכוזו בסרום האימהי נמצא 0.91 שעה אחרי הנטילה, ו-1.42 12 שעות לאחר הנטילה (3). היחס הממוצע היה בסביבות 1 (4).
על פי החישוב המחמיר ביותר, בעקבות מנה אימהית של 1 גרם פרצטמול יגיעו אל התינוק לא יותר מ-1.85% מהמנה האימהית (4) - מינון לא משמעותי.

לא ידוע על דיווחים על תופעות לוואי כלשהן בתינוקות יונקים שאמותיהן נטלו פרצטמול, למעט מקרה יחיד של תינוק שפיתח פריחה, שנסוגה תוך 24 שעות מהפסקת התרופה האימהית, ואשר שבה והופיעה כעבור שבועיים בעקבות חידוש הטיפול.

האקדמיה האמריקנית לרפואת ילדים (AAP) קבעה שהשימוש באצטמינופן במהלך הנקה הוא בטוח (5). קבוצת העבודה של ארגון הבריאות העולמי שעסקה בהנקה הגיעה למסקנה דומה (6).

Dipyrone (אופטלגין)

המטבוליטים של תרופה זו מופיעים בחלב האם בריכוזים הדומים לאלו שבסרום. כל המטבוליטים נעלמים מהחלב תוך 48 שעות מהפסקת השימוש באופטלגין.
הדיווחים על שימוש בתרופה זו בהנקה הם ספורים. לא היו דיווחים על תופעות כלשהן לגבי תינוקות יונקים שאמותיהם טופלו באופטלגין למעט אחד: תינוק שנחשף לתרופה דרך חלב אמו שהופיע אצלו אירוע כחלוני. יחס הריכוזים חלב-פלסמה היה 1.3. רמת התרופה בסרום האם הייתה 3.3 mcg/ml, בחלב האם 4.3 mcg/ml, בסרום התינוק 3.2 mcg/ml ובשתן התינוק 7) 3.74 mcg/ml).
ה-AAP לא כללה את הדיפירון בסקירתה על תרופות בהנקה, מכיוון שתרופה זו אינה נמצאת בשימוש בארה״ב.

Acetylsalicylic Acid (אספירין)

הסליצילטים ובכללם אספירין מופרשים בחלב האם בריכוזים נמוכים, עם יחס ריכוזים חלב-פלסמה הקטן מ- 1 (8). רק שיעור קטן מהמנה האימהית (8%-4%) מגיע דרך החלב לתינוק היונק. רמת השיא בחלב מתרחשת 9-3 שעות מהנטילה. ריכוז התרופה בזמן השיא היה 1.1-10 mcg/ml (תלוי במינון), עם יחס ריכוזים חלב-פלסמה של 0.08-0.03, שלוש שעות מהנטילה. פינוי התרופה מחלב האם הוא אטי בהשוואה לפינויה מהפלסמה, לכן היחס 12 שעות מהנטילה עלה ל-0.34.

קיים חשש שמינון גבוה של אספירין אימהי עלול לגרום לתופעות דמם אצל היונק, בעיקר ממערכת העיכול, וכן לפגיעה בתפקוד טסיות הדם שלו, אולם למעשה עד כה לא דווח על תופעות כאלו אצל תינוקות יונקים. הדיווח היחיד על תופעת לוואי אצל יונק הייתה הופעת חמצת מטבולית אצל תינוקת שאמה נטלה סליצילטים. רמת הסליצילטים בסרום התינוקת הייתה mg/ml24. זו רמה גבוהה מאוד, ועל פי כל האמור לעיל היא נראתה בלתי סבירה לחלוטין, דבר שהעלה חשד להרעלה מכוונת של התינוקת. חשד זה לא הוכח (9).

אצל יילודים ייתכן פינוי ירוד של סליצילטים, ויש אפשרות תאורטית להצטברות התרופה בגופם ולהופעת תופעות רעילות. קבוצת העבודה של ארגון הבריאות העולמי בנושא תרופות בהנקה קבעה שהסליצילטים אינם בטוחים לשימוש בזמן הנקה. ה-AAP ממליץ להזהיר מפני השימוש בתרופות אלו במהלך הנקה. בבריטניה הומלץ להימנע מהשימוש בסליצילטים בזמן הנקה מחשש לתסמונת ריי (Reye Syndrome). לכן, אם יש צורך בתרופות נוגדות חום או כאבים במהלך ההנקה, רצוי להעדיף תרופות כגון פרצטמול או תכשירים מקבוצת NSAID שיוזכרו בהמשך. באשר לשימוש באספירין, אם הוא נלקח במינון נמוך (עד 100 מ"ג ביום) הוא אינו צפוי לגרום לתופעות אצל התינוק היונק, אך בכל זאת יש לשים לב לתופעות אפשריות אצל התינוק, בעיקר לתופעות דמם.

תרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות (NSAIDs)

Ibuprofen

רק כמויות מזעריות מתרופה זו מגיעות לחלב האם. אצל 12 נשים שנטלו תרופה זו במינון של mg 400 כל שש שעות במשך יממה נמצא כי רמתה בחלב הייתה אפסית. רמת התרופה בחלב של אישה שטופלה שלושה שבועות במינון של mg400 פעמיים ביום הייתה פחותה מ-0.5 .mcg/ml
לא דווח על תופעות כלשהן אצל תינוקות יונקים שאמותיהם טופלו בתרופה. על פי קביעת AAP תרופה זו בטוחה לשימוש במהלך ההנקה.

Naproxen

תרופה זו מופיעה בחלב האם בריכוזים מזעריים, עם יחס ריכוזים חלב-פלסמה של 0.01. בנשים שנטלו את התכשיר במינון של 250 או 375 מ"ג פעמיים ביום נמצאו רמות שיא בחלב אם ארבע שעות לאחר לקיחת התרופה בטווחים של 0.7-1.25 mcg/ml ו- 1.76-2.37 mcg/ml בהתאמה. הבעיה התאורטית העיקרית עם תכשיר זה בהנקה היא זמן מחצית החיים הארוך שלה.
לא דווח על תופעות כלשהן ביונקים שנחשפו לתרופה זו במהלך ההנקה, למעט תינוק בן שבוע שהופיעו אצלו המטוריה, דמם ממושך ממערכת העיכול ואנמיה חריפה (23). תרופה זו סוכמה כבטוחה בהנקה על ידי AAP.

Indomethacin (אינדומד)

תכשיר זה מופרש לחלב האם בכמויות קטנות ביותר. יחס הריכוזים חלב-פלסמה נמצא 0.37 אצל שבע מבין 16 נשים שטופלו במינונים של 300-75 מ"ג ביום. אצל תשע האחרות כלל לא נמצאו רמות תרופה מדידות בחלב ובפלסמה. אצל שישה מתוך שבעת התינוקות הראשונים לא נמצאה בפלסמה רמת אינדומד מדידה. אצל השביעי נמצאה רמה של 47 mcg/ml. על פי חישובי המחברים, תינוק יונק נחשף ל-0.98%-0.07% מהמנה האימהית ביחס למשקל.
לא ידוע על השפעות שליליות של תרופה זו על תינוקות יונקים שנחשפו אליה דרך חלב אמם, למעט דיווח אחד על תינוק בן שבוע שאמו נטלה אינדומד במינון של 200 מ"ג ביום, שפרכס. הקשר בין החשיפה לתרופה לבין הפרכוסים הוטל בספק. AAP רואה באינדומד תרופה הבטוחה לשימוש בזמן הנקה.

Diclofenac (וולטרן)

ריכוז תרופה זו בחלב האם הוא אפסי: אצל שש נשים שטופלו בוולטרן במינון של 100 מ"ג ביום הייתה רמת התרופה בחלב מתחת לסף רגישות הבדיקה (19 ng/ml). על פי החישוב, כל תינוק נחשף למנת תרופה הקטנה מ-2.5 mcg/ml, מנה שהיא חסרת כל משמעות קלינית.
עד כה לא דווח על תופעות כלשהן אצל תינוקות שנחשפו לתרופה דרך חלב אמם. זמן מחצית החיים הקצר של התרופה, 1.1 שעה, מוסיף לפרופיל הבטוח שלה בהנקה. לפיכך, כמה סקירות הסיקו שהשימוש בה במהלך הנקה הוא בטוח.
AAP לא כלל את ה-Diclofenac בסקירתו על תרופות בהנקה.

תכשירי NSAIDs חדשים

אין מידע לגבי מידת ההפרשה של תכשירים אלו (Etoricoxib, Etodolac, Celecoxib) לחלב אם ולגבי בטיחות השימוש בהם על ידי נשים מיניקות. לפיכך מומלץ להעדיף שימוש בתכשירים ה"וותיקים" יותר ממשפחת תרופות זו.

תרופות אופיואידיות

Codeine

הקודאין היא Pro-Drug המתפרק למורפין באמצעות האנזים ציטוכרום CYP450 2D6. יש באוכלוסיה קבוצה קטנה (7%-5%) המפרקת את הקודאין למורפין בצורה מאוד מהירה (Ultrarapid Metabolizer - UM), ובמינונים גבוהים עלול התינוק היונק להיחשף לרמה גבוהה של מורפין בחלב האם. דווח על כמה מקרים של יילודים שחשיפה לקודאין דרך חלב אם גרמה להופעת אפניאה (,(Apnea כלומר הפסקה בנשימה הנמשכת יותר מ-20 שניות, אצל תינוקות אלה בכל המקרים נטלו האמהות מינונים גבוהים של 60 מ"ג כל 6-4 שעות. אין כיום שיטת סקר לבדוק אם האישה שייכת לקבוצת ^UM ואי אפשר לקבוע מראש כיצד היא מפרקת את הקודאין למורפין.
לפיכך, קודאין במינון יומי נמוך של 20 מ"ג למשך יומיים-שלושה נחשב לבטוח בהנקה. במקרים שיש צורך במינון גבוה יותר ולמשך זמן ארוך יותר - אין להיניק.

Morphine

המורפין מופרש לחלב האם בריכוז נמוך. בקרב קבוצה של חמש נשים מיניקות שטופלו במורפין אפידורלית או בהזרקות לשריר או לווריד, הריכוז הגבוה ביותר שנמצא בחלב היה 82 mcg/ml חצי שעה לאחר מתן התרופה, והרמה הגבוהה ביותר לאחר מתן תוך-ורידי או תוך-שרירי הייתה רק 0.5 mg/ml. יחס הרמות חלב-פלסמה אצל האימהות היה 2.85.
בעבודה אחרת נמדדה רמת התרופה אצל נשים שטופלו במורפין 24-12 שעות לאחר הלידה. הרמה בחלב האם נמצאה בטווח של 50-60 mcg/ml. אם נוסיף לנתונים אלו את העובדה שהזמינות הביולוגית של התרופה בנטילה פומית (במקרה זה על ידי התינוק היונק) היא נמוכה למדי (26%)- אין זה סביר שהתינוק יספוג מינון משמעותי של מורפין שמקורו בחלב האם. במקרה שבו טופלה אם במינונים נמוכים של מורפין נמצאו בסרום התינוק היונק רמות תרופה בטווח האנלגטי, 4 ng/ml, בעוד נמצא טווח ריכוזים גדול מאוד בחלב האם שעתיים לאחר מתן התכשיר - 10-100 ng/ml. על פי חישובי המחברים, התינוק היה עשוי להיחשף דרך חלב האם ל-12%-0.8% מהמנה האימהית. התינוק נותר לכל אורך הדרך חסר תסמינים לחלוטין.

התרופה נקבעה על ידי AAP כבטוחה לשימוש במהלך הנקה.

Meperidine) Pethidine)

הפטידין עובר מטבוליזם כבדי 7-Noemeperidine. כמויות קטנות של פטידין מופיעות בחלב האם.
אצל תשע נשים שטופלו במנת פטידין חד-פעמית של 50 מ"ג נמצאה רמת שיא של התרופה של 0.13 mcg/ml שעתיים לאחר המתן. 24 שעות לאחר מתן התרופה ירדה הרמה ל-0.02 mcg/ml. יחס הריכוזים חלב-פלסמה הממוצע היה גדול מ-1.

בבדיקת שתי נשים מיניקות נמצאו רמות פטידין 12-8 שעות אחרי מנה של 150 או 75 מ"ג של התכשיר 0.275 mcg/ml ו-0.209 בהתאמה, עם יחס ריכוזים חלב-פלסמה של 1.59-0.84. רמות נורמפרידין בחלב האם היו 56 לאחר המתן 8.1 ng/ml, עובדה המדגימה את משך הפינוי הארוך של המטבוליט.

זמני מחצית החיים הארוכים של הפטידין (13 שעות) ושל הנורפרידין (63 שעות) ביילוד עלולים לגרום עם הזמן לריכוזים גבוהים בפלסמת היילוד. נמצא שתינוקות שנחשפו לפטידין דרך חלב אימותיהם, שטופלו בתכשיר בעקבות ניתוחים קיסריים, היו מדוכאים מבחינה נירולוגית והתנהגותית.

אצל קבוצת תינוקות שאימותיהם טופלו בפטידין המהלך הלידה ואשר נחשפו לתכשיר בהנקה נמצאה רמה גבוהה יותר של פטידין ברוק עד 48 שעות מהלידה בהשוואה לקבוצה מקבילה של תינוקות שאכלו מבקבוק.
המלצות ה-AAP לא סקרו את הפטידין.

קבוצת העבודה של ארגון הבריאות העולמי קבעה שהנקה בעקבות מנה חד-פעמית של התרופה היא בטוחה, אך יש לבדוק אפשרות של הצטברות הנורפרידין בתינוק יונק לפני האישור לשימוש במנות חוזרות של התרופה במהלך ההנקה (7).

Propoxyphene

התרופה מורשת בחלב האם בכמויות זעירות. הרמה בפלסמת האם מגיעה לשיא שעתיים לאחר הנטילה. גם במינון הטיפולי המרבי יגיעו לתינוק דרך חלב האם כמויות מזעריות - פחות מ- 1 מ"ג ביום - מנה חסרת כל משמעות. עד כה לא דווח על תופעות לוואי כלשהן אצל תינוקות יונקים שנחשפו לתכשיר.
הפרופוקסיפן נקבע כבטוח לשימוש במהלך הנקה על ידיה-AAP.

 Tramadol

תכשיר הדומה לאופיאטים אך בעל פוטנציאל פחות בהרבה ליצירת התמכרות. הוא עובר מטבוליזם כבדי, ואחד המטבוליטים (O-desmethyltramadol M1) הוא מטבוליט פעיל. במהלך 16 השעות שלאחר לאחר מתן תוך-ורידי של מנה חד-פעמית של 100 מ"ג טרמדול הופרשו לחלב האם 100 מק"ג של תרופת האם ו-27 מק"ג של המטבוליט הפעיל. לפיכך, נראה כי השימוש בתכשיר זה במהלך ההנקה הוא בטוח, אך נדרשות עבודות נוספות כדי לאשש השערה זו.

פרופ' מתי ברקוביץ, יו"ר איגוד רופאי הילדים, מנהל היחידה לפרמקולוגיה קלינית והמרכז ליייעוץ תרופתי, מרכז רפואי אסף הרופא

בואו לדבר על זה בפורום הנקה - ייעוץ והנקה.