מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2: כל מה שחשוב לדעת

הנשאות למוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2 שכיחה יותר בקרב אוכלוסייה אשכנזית, בהשוואה לאוכלוסיות אחרות בארץ ובעולם. כיצד המידע על נשאות המוטציות יכול לעזור בבחירת טיפול אונקולוגי בחולי סרטן? הגיע הזמן לעשות סדר בקשר בין סרטן לגנטיקה ובשאלות הבוערות בנושא "הגן היהודי".

מה הקשר בין סרטן לגנטיקה?

מרבית מקרי הסרטן מתרחשים על רקע אקראי, בשל מוטציות (שינויים בחומר הגנטי) נרכשות שמופיעות ברקמות שונות בגוף, על רקע השפעות סביבתיות או תהליך הזדקנות טבעי של הגוף.

5-10% ממקרי הסרטן מופיעים על רקע מוטציה מורשת בגן יחיד (לעתים רחוקות במספר גנים), המעלה באופן משמעותי את הסיכון לחלות בסוג אחד או יותר של סרטן, לעומת סיכון הרקע באוכלוסייה הכללית.

במקרים אלה, התחלואה מופיעה לרוב (אך לא בהכרח) בגיל צעיר יותר מהממוצע באוכלוסייה. תיתכן תחלואה ביותר מסוג אחד של סרטן אצל אותו פרט או משפחה. לאנשים "נשאים" (שיש אצלם מוטציה) יש סיכוי של 50% להוריש את המוטציה לצאצאים.

כשמאובחנת מוטציה מורשת, המעלה סיכון לחלות בסרטן, הדבר מאפשר להתאים מעקב נכון יותר בקרב נשאים בריאים וגם בקרב אנשים שכבר חלו בסרטן. בנוסף, ניתן לבצע בדיקה של יתר בני המשפחה, המסייעת להבדיל בין אלה שנמצאים בסיכון מוגבר לחלות (ולכן צריכים להתחיל מעקב מוקדם יותר ואינטנסיבי יותר) לאלה שלא ירשו את המוטציה ויכולים להסתפק במעקב בתדירות דומה לאוכלוסייה הכללית או מעקב מותאם להיסטוריה המשפחתית.

5-10% ממקרי הסרטן מופיעים על רקע מוטציה מורשת בגן יחיד. צילום: שאטרסטוק

מה התחדש בתחום הטיפול בסרטן השד?

סרטן השד - המחלה ממאירה השכיחה בנשים בישראל 

סרטן השד: הסרת גידול ושחזור בניתוח אחד

בריאות השד: כך תפחיתו את הסיכון לסרטן

האם ניתן לבצע פעולות מניעתיות?

אכן, יש אפשרות לשקול ביצוע של מספר פעולות מניעתיות: כריתה מונעת של השדיים, במטרה להפחית משמעותית את הסיכון לסרטן השד, וכריתת שחלות בגיל המתאים, אם המוטציה מעלה סיכון לסרטן זה.

בקרב נשאים/ות בגיל הפוריות, יש גם אפשרות להציע מיון גנטי טרום השרשתי (PGD) המבוצע בשילוב עם הפריה חוץ גופית, כדי למנוע את העברת המוטציה לדור הצאצאים (כיום מבוצע ההליך בעיקר למשפחות עם רקע של מחלות גנטיות קשות, אך ישנם מקרים בהם ההליך מאושר גם לאנשים עם רקע של נטייה תורשתית לחלות בסרטן).

מה זה גן?

גופנו מורכב מרקמות שונות, הבנויות מתאים. כמעט בכל תא בגופנו נמצא החומר הגנטי ש"ארוז" ב-23 זוגות של כרומוזומים (עותק אחד מהאב ועותק אחד מהאם). הכרומוזומים מכילים את הדנ"א, שלמעשה מקודד את כל המידע הגנטי האישי שלנו: צבע עיניים, סוג דם, אינטליגנציה, נטייה למחלות או עמידות בפני מחלות.

אזורים בדנ"א שמכילים את הוראות הייצור של החלבונים השונים נקראים גנים. אם נדמה את כל המידע הגנטי שלנו לאנציקלופדיה, אזי כרומוזום הוא כרך באותה אנציקלופדיה, וגן הוא פרק באותו כרך. האלף-בית הגנטי מכיל 4 "אותיות" - A,T, G, C, שכל אחת מהן מסמנת בסיס (מולקולה). וכמו בכל שפה, סדר האותיות ואורך המילים הם מגוונים מאוד. אגב, כל האנציקלופדיה מכילה כ-3 מיליארד אותיות.

מה זה BRCA?

הגנים BRCA1 ו-BRCA2 הם גנים שתפקידם לשמור על שכפול תקין של החומר הגנטי בעת חלוקת התאים. גנים אלה קיימים אצל כל בני האדם. כאשר הגנים האלה נפגעים, מופיעה בהם מוטציה. הדבר גורם ליצירת מוטציות נוספות באזורים אחרים של הקוד הגנטי. מוטציות אלה יכולות להיות בלתי משמעותיות, באופן שהגוף יודע "לתקן" אותן או להשמיד את התא שבו התרחשה המוטציה.

עם זאת, במצבים מסוימים, המוטציות עלולות לגרום לתא להתחלק ללא בקרה ולגרום לגידול סרטני. כשהמוטציה מורשת מאחד ההורים (אכן, גם אבות יכולים להוריש את הגן הפגום) - הביטוי שלה יהיה סיכון מוגבר לחלות בסרטן. הסיכון האמור תלוי בשאלה האם גבר או אישה נושאים את המוטציה.

בקרב נשים נשאיות, קיים סיכון בשיעור 50% עד 84% לפתח סרטן שד במהלך החיים - פי 7 יותר מהסיכון באוכלוסייה הכללית; וסיכון בשיעור 10% עד 50% לפתח סרטן שחלות  - פי 30 יותר מהאוכלוסייה הכללית. כמו כן, יש עלייה מסוימת בסיכון לסרטן לבלב (עד 10% בנוכחות קרוב משפחה מדרגה ראשונה עם סרטן לבלב) ובסרטן ערמונית (30-40%) ושד אצל גברים נשאים (פחות מ-10%).

מידת הסיכון לתחלואה אצל נשאית בריאה משתנה, בהתאם לגיל האישה ולסיפור המשפחתי. כלומר, על אף סיכון היתר להופעת סרטן השד או השחלות אצל נשאית מוטציה, לא כל אישה הנושאת את המוטציה בהכרח תפתח סרטן.

ההערכות לגבי רמת הסיכון משתנות בין המודלים השונים (המודלים מתבססים על מחקרים שונים באוכלוסיות שונות). כמובן שהדבר נכון גם לגבי גברים נשאים והסיכון שלהם לחלות.

מהי שכיחות המוטציות בגנים BRCA1/2 באוכלוסיה?

מוטציות בגנים הנ"ל מהוות הסיבה השכיחה ביותר למקרי סרטן שד על רקע תורשתי. שלוש מוטציות ספציפיות בגנים אלה נמצאות בשכיחות גבוהה במיוחד בקרב גברים ונשים ממוצא אשכנזי (1/40!) - עובדה שהעניקה להן את הכינוי הכולל המוטציות "האשכנזיות".

מעבר למוטציות "האשכנזיות", זוהו בישראל מספר מוטציות נוספות האופייניות לאנשים ממוצאים אחרים, כגון: ספרדי, בלקני, עירקי, כורדי, תימני, צפון אפריקאי, סלבי לא יהודי ועוד.

השכיחות של מוטציות בגנים אלה באוכלוסיות אחרות נמוכה יותר - כ-1/100 באנשים ממוצא יהודי עירקי; וסביב 1 ל-400-500 בשאר העדות. בעולם תוארו אלפי מוטציות שונות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אך מוטציות אלה אינן נבדקות באופן שגרתי, אלא בטכנולוגיה מורכבת יותר, רק בקרב אנשים העומדים בקריטריונים מסוימים או באופן פרטי.

מי צריכה להיבדק?

בעבר, נהגו להפנות לייעוץ גנטי ובדיקת נשאות למוטציות בגנים BRCA1/2 רק אנשים שעמדו בקריטריונים ספציפיים, כגון:

• חולות סרטן שד או שחלות עם היסטוריה משפחתית של סרטן השד או שחלה (ולפעמים גם לבלב וערמונית);
• חולות צעירות (שחלו לפני גיל 50);
• גברים עם סרטן שד;
• חולות בקבוצות אתניות מסוימות, בייחוד האוכלוסייה היהודית-אשכנזית.

האם הבדיקות מצויות בסל הבריאות?

לאחרונה, החל מינואר 2019, סל הבריאות מאפשר מימון ציבורי לבדיקה גנטית לנוכחות מוטציות שכיחות באוכלוסייה, בהפניית רופא גנטיקאי, לכל חולות וחולי סרטן שד, שחלה ולבלב, ללא קשר למוצאם האתני או גיל התחלואה. כמו כן, הבדיקה כלולה בסל הבריאות לאנשים בריאים, שקרובי משפחתם מדרגה ראשונה או שנייה נמצאו נשאים של מוטציה בגנים אלה.

חולות בסרטן שד/שחלות, שעל פי מודלים סטטיסטיים המשקללים מספר רב של נתונים, נקבע כי יש להן סיכון של 10% או יותר לקיומה של מוטציה בגנים BRCA1/2, ואינן ממוצא אשכנזי, זכאיות לבדיקה מקיפה יותר שנקראת "ריצוף מלא" (בדיקה שיכולה לאתר את כל סוגי המוטציות האפשריות בגנים אלה). זאת, אם הבדיקה למוטציות השכיחות באוכלוסייה חוזרת תקינה (שלילית).

לפני מספר שנים, פורסמו ממצאי מחקר שבוצע במרכז הרפואי שערי צדק, שעל פיהם החוקרים המליצו על בדיקה גנטית לנוכחות המוטציות ב-BRCA1/2 כבדיקת סקר בקרב האוכלוסייה האשכנזית בישראל. המלצה זו לא אומצה בסל הבריאות (אך ניתן לבצעה באופן פרטי במכונים הגנטיים השונים). יש לגבי ההמלצה האמורה מחלוקת בקהילה הרפואית. בין השאר, אחת הטענות של המתנגדים להמלצה היא כי יישום ההמלצה עלול לעורר חרדת יתר מפני התפתחות סרטן, בקרב נשים שיזוהו כנשאיות המוטציה, ללא כל סיפור משפחתי של סרטן השד.

איך מבוצע הבירור בפועל?

הבירור הגנטי מבוצע בשלבים:

• ייעוץ גנטי תחילה (ייתכן שבקרוב ניתן יהיה לקבל הפניה לבדיקה, ישירות מאונקולוג/כירורג שד/גניקולוג מטפל; בשלב זה, כל מטופל/ת עדיין צריך/ה לעבור ייעוץ גנטי לפני ביצוע הבדיקה);
• ראשית, תבוצע בדיקה למוטציות הידועות לפי המוצא (אם קיימות מוטציות כאלה, במוצא הספציפי של המטופלת). זמן קבלת תוצאות - 3-6 שבועות;
• אם הבדיקה הראשונית יוצאת שלילית, או שהמוצא אינו רלוונטי (הגנטיקאי קובע זאת במהלך הייעוץ) - יופנו החולות/ים העונות/ים לקריטריונים של זכאות בשלב השני, לבדיקת ריצוף של הגנים BRCA1 ו-BRCA2, המאפשרת לזהות מוטציות נדירות, שאינן נסרקות בבדיקה הראשונית. זמן קבלת תוצאות - 1-6 חודשים.
• כיום, קיימות בדיקות גנטיות יותר מקיפות, הנקראות "פאנלים גנטיים" - בדיקות שמאפשרות לסרוק בבדיקה אחת, במקביל, מספר רב של גנים הקשורים לסיכון מוגבר לחלות בסרטן. עלות בדיקות מסוג זה ירדה באופן משמעותי, ונעה כיום בין 1,500 שקלים ל-4,000 שקלים (תלוי במעבדה). ניתן לקבל הפניה לבדיקות מסוג זה דרך גנטיקאים. זמן קבלת התוצאות - 3-6 שבועות.
• חשוב להבדיל בין בדיקות שמטרתן לזהות גורמים תורשתיים, המעלים סיכון לחלות בסרטן, לבין בדיקות גנומיות המוצעות כיום על ידי חברות שונות לחולי סרטן, הסורקות מוטציות נרכשות בתאי הגידול הסרטני שהוצא בביופסיה / ניתוח לצורך התאמת טיפול תרופתי.

מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 מאובחנות באמצעות בדיקת דם. צילום: שאטרסטוק

האם קיים טיפול תרופתי ייחודי לחולות עם המוטציות ב-BRCA1/2?

בשנים האחרונות, נוספה קבוצה חדשה של תרופות ביולוגיות לסרטן, המיועדות ספציפית לחולים/ות נשאים/ות של המוטציות בגנים BRCA1 או BRCA2 - קבוצת תרופות הקרויות "מעכבי PARP" (קיצור של Poly ADP- ribose Polymerase Inhibitors).

בארה"ב התרופות מאושרות במספר התוויות לטיפול בחולות סרטן שד, סרטן שחלות וחולי/ות סרטן לבלב. נכון לשנת 2019, התרופות כלולות בסל הבריאות הממלכתי, לטיפול בנשים עם סרטן שחלות בלבד, שאצלן אותרה מוטציה מורשת או מוטציה נרכשת ברקמת הגידול בגנים BRCA1/2. התרופות עדיין אינן מאושרות בישראל לטיפול בסרטן שד או לבלב (אך ניתן להשיגן דרך ביטוחים פרטיים). מכיוון שהיעילות המשמעותית ביותר של התרופות האלה נצפית בקווי טיפול מוקדמים, ובחירת החלופות הטיפוליות תלויה לעתים במידע לגבי מצב הנשאות או קיום מוטציה נרכשת באחד הגנים BRCA1/2 בגידול, יש חשיבות בבירור גנטי מוקדם ככל האפשר, סביב גילוי המחלה.

ד"ר רינת ברנשטיין מולכו היא מומחית באונקולוגיה ובגנטיקה רפואית, רופאה בכירה במכון לגידולי שד, במרכז הסרטן במרכז הרפואי "שיבא".