סרטן גרורתי בדרכי השתן: תרופה ביולוגית חדשה - בדרך לסל התרופות?

מדי שנה מאובחנים בישראל כ-1,500 חולים עם גידול דרכי השתן מסוג TCC - שאת אפיתל המעבר (TCC - transitional cell carcinoma). לרוב, שלפוחית השתן היא מקור הגידול. במיעוט המקרים, מקור הגידול באגן הכליה, בשופכן, או בשליש הראשון של השופכה.

מהם שלבי המחלה?

ברוב המקרים (70% מהחולים), הגידול מאובחן כשטחי (אינו מערב את שריר דופן שלפוחית השתן או עמוק יותר). עם זאת, כ-25% מהחולים (כמעט 400 חולים בשנה בישראל) מאובחנים עם גידול פולשני, המערב את שריר דופן שלפוחית השתן או עמוק יותר. מיעוט החולים (5%, כמעט 100 מקרים בשנה בישראל) מאובחנים עם גידול גרורתי.

התסמין השכיח ביותר של המחלה הוא דימום בשתן. צילום: שאטרסטוק

מהם גורמי הסיכון לחלות במחלה? מהם התסמינים?

גורמי הסיכון לגידול מסוג זה הינם עישון, מין גברי וגיל. התסמין השכיח ביותר של המחלה הוא דימום בשתן. תסמינים נוספים כוללים דחיפות, צריבה במתן שתן, ובמקרים מתקדמים יותר גם חסימת דרכי שתן, כאבים באגן ותסמינים הקשורים לאיברים עם גרורות.

כיצד ניתן לטפל במחלה?

כאשר הגידול שטחי, מטפלים בחולים בכריתה מקומית של הגידול, ולעיתים גם בשטיפות שלפוחית השתן דרך קטטר, עם חומר מעודד מערכת החיסון שנקרא BCG. מדובר בחיידק דמוי שחפת, שיוצר תגובה דלקתית בדופן שלפוחית השתן ומעורר את מערכת החיסון לפעול כנגד הגידול.

טיפול זה מקטין את הסיכון לחזרה עתידית של הגידול. במקרים עמידים, כשהגידול אינו מגיב לטיפול מקומי, ניתן לשקול כריתה של שלפוחית השתן.

בשונה מגידול שטחי, נהוג לטפל בחולים עם גידול שחדר לשריר, בניתוח כריתת שלפוחית השתן או בטיפול משולב בקרינה וכימותרפיה (Chemoradiation). כמו כן, לעיתים מוסיפים טיפול כימותרפי טרם ניתוח (נאו-אדג'ובנט) או לאחר ניתוח (אדג'ובנט), במידה והגידול חדר מעבר לשלפוחית השתן.

למרות טיפול זה, מחצית מהחולים עם גידול שפלש לשריר, יאובחנו בהמשך עם חזרת מחלה וגרורות.

מהו הטיפול בגידול מסוג  TCC גרורתי?

הטיפול המקובל בחולים עם גרורות הוא משלב כימותרפיה על בסיס התרופה ציספלטין. גידול זה רגיש יחסית לטיפול כימותרפי. כמחצית מהחולים מראים שיפור בתסמינים ובבדיקות הדמיה.

עם זאת, כ-40% מהחולים אינם יכולים לקבל טיפול זה עקב מצב בריאותי ירוד, פגיעת שמיעה, אי ספיקת כליות כרונית, אי ספיקת לב או פגיעה עצבית היקפית. חולים אלה מטופלים לעיתים במשלב כימותרפיה חלופי שכנראה יעיל פחות (משלב על בסיס התרופה קרבופלטין). אפשרות נוספת, בקרב חולים שאינם יכולים לקבל טיפול כימותרפי על בסיס ציספלטין, ושנמצא אצלם ביטוי של החלבון  PDL1 על גבי תאי הגידול, היא טיפול אימונותרפי בתרופה קייטרודה (במסגרת סל הבריאות בארץ). טיפול זה מעודד את מערכת החיסון לפעול כנגד תאי הגידול. גם חולים שכלל אינם יכולים לקבל כימותרפיה, נוכח יכולת תפקודית ירודה או מחלות רקע קשות, יטופלו לעיתים באימונותרפיה.

למרבה הצער, רוב חולי TCC גרורתי יגיבו לקו הטיפול הראשון בכימותרפיה למשך חודשים ספורים, ולאחר מכן מחלתם תתקדם, והם יזדקקו לטיפול נוסף, שהינו לרוב אימונותרפיה.

אימונותרפיה כטיפול קו שני, מביאה לתגובה בקרב 20-30% מהחולים. אפשרות נוספת בקו הטיפול המתקדם היא כימותרפיה מסוג אחר, שהשפעתה פחותה אף יותר.

טיפול ביולוגי חדש: שינוי האופק הטיפולי בחולים עם גידול גרורתי

לאחרונה אושר בארצות הברית טיפול ביולוגי חדש בתרופה ארדפיטיניב (Erdafitinib), לחולים עם גרורות שמחלתם התקדמה לאחר טיפול קודם. אישור זה מהווה פריצת דרך ומרחיב את האופק הטיפולי בחולים אלו. מדובר בטיפול מתקדם, השייך לדור החדש של תרופות ביולוגיות מכוונות מטרה.

הטיפול מעכב את פעילותו של חלבון הנמצא על פני תא הגידול ושעבר שינויים גנטיים, הגורמים להתרבות מואצת של תאי הגידול. חלבון זה נקרא FGFR (Fibroblast Growth Factor Receptor). שינויים גנטיים בחלבון זה מאובחנים בקרב 10-20% מחולי  TCC גרורתי, ורק להם מתאים הטיפול החדש.

מהן תוצאות המחקר עד כה בנוגע לטיפול החדשני?

במחקר רב מרכזי מתקדם (שלב 2) שפורסם לאחרונה במגזין הרפואי היוקרתי NEJM, ובו השתתפו גם חולים מישראל, טופלו בטיפול ביולוגי זה 99 חולי TCC גרורתי עם שינויים גנטיים ב-FGFR.

79% מהחולים היו עם גרורות באיברים פנימיים. במחקר זה נצפו תוצאות מבטיחות, ובפרט תגובה לטיפול שנצפתה בקרב 40% מהחולים (מתוכם, ב-3% הייתה הפוגה מלאה של המחלה).

אצל 39% נוספים מהחולים המחלה התייצבה תחת הטיפול.

הטיפול המקובל בחולים עם גרורות הוא משלב כימותרפיה על בסיס התרופה ציספלטין. צילום: שאטרסטוק

מהן ההתוויות בהן ניתן לתת את טיפול חדש זה? האם הטיפול נכלל בסל התרופות?

על בסיס תוצאות מחקר זה, אישר לאחרונה מנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA) את הטיפול בחולי TCC גרורתי עם שינוי גנטי בחלבון FGFR, שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי, כטיפול ראשון במחלה גרורתית, או עם חזרת מחלה גרורתית עד שנה ממתן טיפול כימותרפי טרם או לאחר ניתוח.

לאור הנתונים בספרות הרפואית, אישור ה-FDA, המלצות טיפול בינלאומיות, והניסיון המצטבר בקרב חולים ישראלים - התרופה הוגשה לאישור סל התרופות לשנת 2020, עבור חולים עם TCC גרורתי ושינוי גנטי בחלבון FGFR, שמחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי קודם.

לסיכום: קיימים מספר קווי טיפול בגידול בדרכי השתן מסוג TCC עם גרורות. לאחרונה, נצפו תוצאות מבטיחות בטיפול ביולוגי המעכב את פעילות החלבון FGFR, הנמצא על פני תאי הגידול ועבר שינויים גנטיים, הגורמים להתרבות מואצת של תאי הגידול. התרופה הביולוגית הוגשה לאישור במסגרת סל התרופות בישראל בשנת 2020.

ד"ר דניאל קייזמן הוא מנהל היחידה לגידולי דרכי השתן, במערך האונקולוגי במרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי.