תרופה חדשה למחלות לב: כיצד Lepodisiran מפחיתה ב-94% את רמות חלבון LPA

ניסוי קליני חדש הראה שהתרופה לפודיסיראן (Lepodisiran) של חברת אלי לילי הצליחה להפחית ב-94% את רמות החלבון הגנטי LPA, גורם סיכון משמעותי למחלות לב שאינו מושפע מתזונה או מאורח חיים. התרופה, הניתנת בזריקה פעם בחצי שנה, הראתה תוצאות מרשימות במחקר ALPACA (שלב 2) עם מיעוט תופעות לוואי. כעת מתנהל ניסוי שלב 3 עם כ-12,500 משתתפים, כולל 150 ישראלים, כדי לבדוק אם הפחתת החלבון אכן מקטינה את הסיכון לאירועים לבביים.

פרופ' יהודה אדלר, מומחה לקרדיולוגיה, לשעבר יו"ר של האיגוד הקרדיולוגי האירופאי למחלות שריר וקרום הלב, מאמין שמדובר בלא פחות ממהפכה וללא ספק בשורה טיפולית פורצת דרך.

פרופ' אדלר, תוכל להסביר על התרופה ומדוע היא נחשבת למהפכנית?

"נתחיל מהבסיס הפיזיולוגי של חלבון ליפופרוטאין A, או בקיצור LPA. הליפופרוטאין הזה תואר לראשונה בשנת 1963 על ידי חוקר נורווגי בשם קרה ברג (Kare Berg). הגן האנושי שאחראי על ייצור LPA זוהה מאוחר יותר, בשנת 1987. מדובר בגן שמופיע אך ורק בבני אדם ובקופים, אך לא נמצא בחיות מעבדה אחרות המקובלות למחקר, וזו אחת הבעיות המרכזיות בחקר החלבון השומני הזה".

מהי חשיבות ה-?LPA

"אנחנו יודעים כיום של LPA-יש תפקיד בתהליך של טרשת עורקים והוא גם מקושר לנטייה לפלישת יתר של התאים – כלומר, הוא תורם ליצירת תהליכים דלקתיים ומחלת לב טרשתית. אנחנו עוקבים אחרי הגן האחראי לייצור החלבון כבר שנים רבות, בעיקר בהקשר של התקפי לב ואירועים מוחיים. במשך זמן רב לא ייחסו לו חשיבות קלינית משמעותית, אך בשנים האחרונות המודעות אליו עולה. כיום קופות החולים בישראל מציעות לבצע בדיקה חד פעמית לרמת ליפופרוטאין A בגוף, דבר שלא היה קיים בעבר.

פרופ' יהודה אדלר. "בדיקה LPA נעשית פעם אחת בחיים וחשוב שכל רופא משפחה יפנה אליה, במיוחד מטופלים עם גורמי סיכון למחלות לב" 

"חשוב להבין שמדובר בחלבון שומני הדומה במבנה שלו לכולסטרול, אך בניגוד אליו, מדובר ברכיב גנטי לחלוטין. כלומר, לא משנה כמה שומן תאכלו, או אם תעשו פעילות גופנית או לא – זה לא ישפיע על רמות ה־LPA בגופך. זה משהו שאנחנו נולדים איתו. מהיבט אפידמיולוגי, כ־25% מאוכלוסיית העולם נושאת רמות גבוהות של LPA, וישנה קורלציה ברורה בין רמות גבוהות של החלבון הזה לבין סיכון מוגבר לאירועים מוחיים ולבביים כמו התקפי לב".

תוכל לספר על המחקר שממצאיו מעידים על יעילותה של התרופה החדשה?

"המחקר לדעתי הוא מחקר דרמטי, במסגרתו השתתפו 141 נבדקים שקיבלו מינון של 400 מ"ג מהתרופה במרווח של חצי שנה בזריקה (שתי מנות סה"כ), לעומת 69 משתתפים שקיבלו פלצבו – תרופת דמה. החוקרים עקבו אחרי רמות ה־ LPA וראו הפחתה ניכרת לאחר 180 ימים. כלומר, התרופה –נסיונית בשלב זה – מסוגלת להוריד את רמות ה־LPA במידה משמעותית.

"נכון להיום, אין טיפולים מאושרים המיועדים להורדה ממוקדת של ליפופרוטאין A, שהוא גורם סיכון גנטי כאמור. כאשר אנחנו מטפלים בשומנים בדם, אנחנו מתמקדים ב־LDL ("הכולסטרול הרע"), לעתים גם ב־HDL, ב־non-HDL ובטריגליצרידים. אבל LPA עד כה שימש בעיקר כסמן בלבד – כלומר, אינדיקציה לנוכחות סיכון, מבלי יכולת ממשית להשפיע עליו טיפולית.

"המחקר הזה, שנקרא ALPACA, מהווה חלק מתהליך של שלושה שלבים הנדרשים לאישור תרופה חדשה. במסגרת המחקר, הנבדקים קיבלו את התרופה Leqapirran בשלושה מינונים שונים: 169, 296 ו־400 מ"ג. התרופה ניתנה בשתי מנות בהפרש של כחצי שנה. קבוצת הביקורת קיבלה פלצבו, או מנה אחת בלבד של התרופה, ונמצא שהירידה ברמות ה־LPA היתה תלויה במינון התרופה. במינון הנמוך נרשמה ירידה של כ־41%,  במינון הבינוני – ירידה של כ־75% ובמינון הגבוה – ירידה מרשימה של עד 94%".

לדברי פרופ' אדלר, ממצא מעודד נוסף בתוצאות המחקר הוא פרופיל תופעות הלוואי: "תופעות הלוואי שנרשמו היו בשיעור נמוך מאוד, ולמעשה לא דווחו תופעות לוואי חמורות במהלך תקופת המעקב. היה מקרה מוות אחד בקבוצת המינון הנמוך, אך הוא יוחס לסיבוכים של מחלת לב כרונית קיימת, ולא נמצא קשר ישיר לתרופה".

התוצאות, אומר פרופ' אדלר, מעודדות מאוד, אך עם זאת, לדבריו, עדיין מוקדם מדי לשמוח. הוא מסביר כי אמנם אין ספק שקיים קשר בין רמות גבוהות של LPA לסיכון מוגבר לאירועים קרדיווסקולריים, אך לא הוכח באופן חד משמעי שהפחתה של LPA אכן מפחיתה בפועל את שיעור התקפי הלב או השבץ. זאת, בשונה מ־LDL, שלגביו יש הוכחות ברורות לכך שהפחתתו מפחיתה משמעותית את שיעור האירועים.

"במקרה של LPA אנחנו עדיין בשלב של תצפיות וקשר נסיבתי. לכן, כולם ממתינים בדריכות לפרסום תוצאות שלב 3 של המחקר – זהו השלב שבו ייבחן האם ההפחתה של LPA אכן מתורגמת גם לירידה בתחלואה הקרדיווסקולרית. זו גם הסיבה שחשוב שכל אדם ידע מהי רמת חלבון ה-LPA אצלו".

מדוע?

"כי זה עוזר לנהל סיכונים ולהבין גורמי סיכון אחרים. הבדיקה הזאת מאוד פשוטה וניתנת לביצוע בכל קופות החולים".

למה הבדיקה לא נכללת בבדיקות השגרתיות אם היא יכולה להעיד על מצב הלב?

"הבדיקה הזו לא היתה קיימת בעבר בהנחיות הרפואיות. כלומר, לא נהגו לבצע אותה באופן שגרתי. רק בשנים האחרונות היא נכנסה לשימוש וכיום קופות החולים מציעות אותה. היא עדיין לא מופיעה ברשימת בדיקות הסקר השגרתיות שמקבלים אצל רופא המשפחה וזה, בעיניי, מצב שדורש תיקון.

"עם זאת, הבדיקה אושרה כבדיקה חד פעמית בחיים וחשוב שכל רופא משפחה יפנה אליה, במיוחד בקרב מטופלים עם גורמי סיכון נוספים. רמות ה־LPA עוזרות לנו כרופאים להבין טוב יותר את פרופיל הסיכון של המטופל, לצד גורמים מוכרים כמו סוכרת, לחץ דם גבוה, עישון, כולסטרול גבוה, השמנה וחוסר פעילות גופנית".

גם היסטוריה משפחתית של מחלות לב?

"בוודאי. סיפור משפחתי של מחלות לב בדרגת קירבה ראשונה מהווה גורם סיכון משמעותי, במיוחד כאשר מדובר בגברים דרגה ראשונה במשפחה שחלו לפני גיל 50 או בנשים שחלו לפני גיל 60. נשים לעיתים סבורות שהן מוגנות יותר ממחלות לב, ובאופן חלקי זה נכון במהלך שנות הפוריות.

"ההשפעה ההורמונלית אכן מעניקה להן הגנה מסוימת, אבל עם הפסקת המחזור, ההגנה הזו נעלמת. בגיל 65 נשים משתוות לגברים בשיעור התקפי הלב, ובגיל 75 הן אף עוברות את שיעורי ההיארעות אצל גברים. לכן, נשים שנמצאות עם רמות גבוהות של LPA חייבות עוד יותר איזון מדוקדק של כלל גורמי הסיכון".

מהי הבדיקה של LPA?

"בדיקה פשוטה – מדובר בבדיקת דם רגילה, בדיוק כמו כל בדיקה שגרתית".

רופא משפחה יודע לפענח את התוצאה?

"רופא המשפחה עצמו אינו חייב לפענח את הבדיקה. התוצאה נשלחת למעבדה, שם משווים את רמות ה־LPA לערכים הנורמטיביים. אם הרמות גבוהות – חשוב שהמידע יועבר למטופל, גם אם לא נמצאה חריגה קיצונית. מעבר לכך, מומלץ שהקרדיולוג או הנוירולוג המטפל יקבלו את התוצאה ויבחנו את משמעותה הקלינית בהתאם לפרופיל הסיכון האישי של המטופל.

"ה־LPA כאמור הוא מרכיב גנטי תורשתי. קיימת קורולציה הדוקה מאוד בינו לבין הסיכון להתקפי לב ולאירועים מוחיים. כפי שאמרתי קודם, כאשר אני רואה מטופל עם רמות גבוהות של LPA, אני מתייחס ביתר רצינות לגורמי הסיכון הנוספים שלו, משום שהסיכון שלו לחוות התקפי לב או אירועים מוחיים גבוה משמעותית לעומת אדם עם רמות תקינות של LPA. אם לדוגמה אני רואה רמות גבוהות של LPA יחד עם LDL מעל 100, אני כבר שואף להפחית את ה־LDL אל מתחת לרמה הזו".

כאמור, בימים אלה מתנהל ניסוי קליני מתקדם, שלב 3, שבו משתתפים כ־12,500 מטופלים ברחבי העולם. גם בישראל נכללים כ־150 משתתפים במסגרת המחקר. מטרת המחקר היא לבדוק באופן ישיר האם ההפחתה ברמות ה־LPA אכן תוביל לירידה ממשית בתחלואה הלבבית ובאירועים מוחיים. "אם הכל יתנהל כמתוכנן, בעוד שלוש שנים נדע את התשובות", אומר פרופ' אדלר.

כלומר, אנחנו לא באמת יודעים אם התרופה היא אכן מהפכנית?

"לא, אבל כן מהפכה טכנולוגית - אני מדגיש שזו פעם ראשונה שאנו מתוודעים לתרופה שמורידה LPA ברמות כאלו. האם זו תהיה גם מהפכה טיפולית? אנחנו צריכים לחכות לסוף השלב השלישי כדי להיווכח. ברור שאם היא מפחיתה את רמות החלבון ואף פחות מ-94%, מורידה סיכון לאירועי לב, להתקפי לב ולאירועים עורקיים, התרופה הזאת תיכנס לשוק וזו תהיה בשורה גדולה מאוד".

רוצים לקבל עדכונים וחדשות בנושאים רפואיים מרתקים? הירשמו לערוץ היוטיוב של פרופ' אדלר

(צילום ראשי: שאטרסטוק)